Vnitřní lékařství 1/2020

HLAVNÍ TÉMA Aterogenní dyslipidemie typické pro metabolický syndrom 18 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(1): 15–20 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Pacienti s inzulinovou rezistencí, a zejména jedinci s diabetes mellitus 2. typu patří do kategorie vysokého kardiovaskulárního rizika (18), které se u nich manifestuje o 15 let dříve než u jedinců bez diabetu – u žen dle kanadské studie v 54,3 letech, u mužů v 47,9 letech (20). Proto je léčba statiny doporučována diabetikům starším 40 let, při trváním diabetu >15 let nad 30 let věku, nebo tehdy, když je přítomna klinicky signifikantní ateroskleróza či mikrovaskulární postižení (21). Pokud nedosáhneme terapeutických cílů navýšením dávky sta‑ tinů, máme další možnosti léčby. Prvním lékem do kombinace bude inhibitor intestinální absorpce cholesterolu ezetimib, který je celkově velmi dobře tolerován. V klinické studii The Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE‑IT) byl aditivní pokles LDL‑cholesterolu ve skupině pacientů po akutním koronárním syndromu spojen se snížením výskytu aterosklerotických kardiovasku‑ lárních onemocnění při léčbě kombinací ezetimibu (10 mg denně) se simvastatinem ve střední dávce (40 mg denně), ve srovnání s monotera‑ pií simvastatinem (22). Kombinovaná léčba simvastatinem a ezetimibem vedla k významnější redukci primárních cílů studie (úmrtí z kardiovas‑ kulárních příčin, hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris, infarkt myokardu, koronární revaskularizaci nebo cévní mozková příhoda u diabetiků (hazard ratio 0,86 [95% konfidenční interval 0,78–0,94]) než u nediabetiků (hazard ratio 0,98 [95% konfidenční interval, 0,91–1,04], p < 0,023). Sekvestranty žlučových kyselin také vedou ke snížení výskytu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod (23), ale pacienti je obvykle špatně tolerují, a proto nejsou užívány příliš často. Fibráty (tj. gemfibrozil, fenofibrát a bezafibrát) aktivují PPAR‑alfa (pe‑ roxisome proliferator‑activated receptor alpha) a modulují lipidogram vícečetnými metabolickými pochody. Gemfibrozil u nás není dostupný, prakticky dostupný je pouze fenofibrát. Protože fibráty významně snižují triglyceridemii a vedou k mírnému zvýšení HDL‑cholesterolu, mohou být ideálním hypolipidemikem v léčbě aterogenní dyslipidemie, nic‑ méně klinické studie s fibráty přinesly smíšené a obvykle rozporuplné výsledky (24). Jedním z hlavních rysů těchto studií, a pravděpodobně také důvodem, proč byly výsledky nejednoznačné je to, že pacienti nebyli selektováni co do výskytu aterogenní dyslipidemie. V současné době je hlavní indikací k léčbě fibráty výrazná hypertriglyceridemie (tj. plazmatické triglyceridy > 10 mmol/l) u jedinců v riziku vzniku akutní pankreatitidy. Fibráty nedoporučujeme jako lék do kombinace se statiny v případě jen mírné hypertriglyceridemie. Ačkoliv máme jen málo pří‑ mých důkazů z velkých klinických studií, post hoc analýzy naznačují, že jedinci s triglyceridemií > 2,3 mmol/l mohou mít z kombinované léčby statin‑fibrát prospěch (25). Současná doporučení EAS/ESC doporučují u vysoce rizikových nemocných s hypertriglyceridemií > 2,3 mmol/l jako lék první volby ke snížení rizika aterosklerotického kardiovasku‑ lárního onemocnění zvolit statin. U vysoce a velmi vysoce rizikových nemocných s triglyceridemií 1,5–5,6 mmol/l i při léčbě statiny by mělo byt zváženo přidání omega-3 mastných kyselin (ikosapent ethyl 2×2 g denně). U osob s přetrvávající hladinou triglyceridů > 2,3 mmol/l při dosažení LDL‑C cíle může být zváženo přidání fenofibrát k zavedené terapii statinem (18). Niacin byl po mnoho let využíván v léčbě hyperlipidemií před nástupem éry statinů, a jeho pozitivní účinky dokládala řada menších klinických studií, dokladujících snížení aterosklerotického kardiovasku‑ lárního rizika u statin‑naivních pacientů (26). Nicméně dvě relativně recentní velké klinické studie s niacinem s prodlouženou dobou účinku (27, 28) neprokázaly aditivní snížení aterosklerotického kardiovaskulární‑ ho rizika, byly provázeny řadou nežádoucích účinků a předznamenaly ukončení využívání niacinu jako hypolipidemika při snaze snížit atero‑ sklerotické kardiovaskulární riziko. Alternativou do kombinované léčby jsou monoklonální protilátky inhibující PCSK9 (proproteinové konvertázy pro subtilisin‑kexin typu 9). Inhibitory PCSK9 jsou regulátory clearance LDL částic, které fungují na úrovni receptorů pro LDL cholesterol a posilují odstraňování LDL cholesterolu z cirkulace. Studie FOURIER (The Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním prokázala absolutní snížení primárních cílů o 1,5 % (komplex úmrtí z kar‑ diovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospita‑ lizace pro nestabilní anginu pectoris nebo koronární revaskularizace) při mediánu léčby 26měsíců a léčbě evolocumabem v kombinaci se statiny (29). Léčba evolokumabem je bezpečná u pacientů s i bez diabetu, není spojena se vzestupem glykemie nebo vznikem nového diabetu a vede k signifikantnímu snížení kardiovaskulárních příhod u jedinců s diabetem i bez diabetu. Absolutní snížení rizika je u diabetiků dokonce vyšší, pro‑ tože mají zároveň vyšší vstupní riziko. Informace o účinku alirokumabu Tab. 1.  Přehled post-hoc analýz z hlavních randomizovaných klinických studií (RCT) s PCSK9 inhibitory u diabetiků pacienti s DM2T n (%) LDL-C % redukce kardiovaskulární příhody poměr rizik (95 % Cl) Studie s alirokumabem ODYYSSEY LONG TERM 818 (34,9) -61,0 0,52 (0,31–0,90)a ODYYSSEY COMBO II 221 (30,7) -50,6 – ODYYSSEY ALTERNATIVE 75 (23,9) -54,8 – ODYYSSEY DM-INSULIN 441 (85,3) -48,2 – Studie s evolokumabem PROFICIO OSLER I-II 599 (13,4) -60,9 0,47 (0,25–0,78)B PROFICIO GAUSS III 26 (11,9) -52,8 – PROFICIO GLAGOV 202 (20,9) -56,3 – PROFICIO FOURIER 11,031 (40,0) -59,0 0,85 (0,79–0,92) PCSK9 – proproteinové konvertázy subtilisin/kexin typ 9, DMT2 – diabetes mellitus 2. typu, LDL – low-density lipoprotein, CI – confidence interval Upraveno podle (32).