Vnitřní lékařství 1/2020

HLAVNÍ TÉMA Aterogenní dyslipidemie typické pro metabolický syndrom | 19  / Vnitř Lék 2020; 66(1): 15–20 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz u pacientů s aterogenní dyslipidemií v rámci diabetes mellitus přinesly studie ODYSSEY DM‑INSULIN (30) a DM‑DYSLIPIDEMIA (31). Tyto studie fáze 3 b a 4 zkoumaly efekt alirokumabu u jedinců s diabetes mellitus. Ve studii DM‑INSULIN byla hodnocena účinnost a bezpečnost současné léčby dvěmi biologicky účinnými injekčně podávanými látkami (aliroku‑ mab a inzulin) u diabetiků 1. a 2. typu s hypercholesterolemií léčených inzulinem ve vysokém kardiovaskulárním riziku a stabilní maximálně tolerovanou dávkou statinu s/bez další hypolipidemické léčby. Studie DM‑DYSLIPIDEMIA hodnotila účinnost a bezpečnost alirokumabu proti standardní léčbě hypolipidemiky (ezetimib, fenofibrát, omega-3 mastné kyseliny nebo kyselina nikotinová) u pacientů s diabetem 2. typu a smí‑ šenou dyslipidemií ve vysokém kardiovaskulárním riziku, při současné stabilní maximálně tolerované léčbě statinem s/bez další hypolipide‑ mické léčby; tato studie jako první hodnotila také jako primární cíl změny v koncentraci non‑HDL cholesterolempři léčbě inhibitoremPCSK9. Obě studie, jak ODYSSEY DM‑INSULIN (28) a DM‑DYSLIPIDEMIA (29), prokázaly účinnost (snížení LDL cholesterolemie o 48–61%) a bezpečnost léčby alirokumabem také v populaci diabetiků, podobně, jako tomu bylo u nediabetiků v předchozích studiích. Podle post‑hoc analýzy došlo také k významnému snížení výskytu kardiovaskulárních příhod (Tab. 1) (32). V klinickém využití či vývoji jsou další inovativní hypolipidemika s potenciálem ovlivnění aterogenní dyslipidemie – antisense oligonu‑ kleotidy (ASO), event. další biologika (4). Patří mezi ně např. mipomer‑ sen, ASO zaměřený na produkci lipoproteinů apoB-100. Mipomersen je v současné době rezervován k léčbě homozygotní familiární hy‑ percholesterolemie a nemá jiné povolené indikace. MTP (microsomal triglyceride transfer protein) je klíčový enzym v syntéze jaterních VLDL a střevních chylomikronů, přenášející triglyceridy a jiné neutrální lipidy na nově syntetizované částice apoB. Perorálně podávaný lomitapid, MTP inhibitor, má schválenou indikaci k léčbě homozygotní fami‑ liární hypercholesterolemie. Navíc je účinný více než mipomersen v léčbě těžké hypertriglyceridemie, ale je velice nepravděpodobné, zejména s ohledem na velmi vysokou cenu, že bude pro takovou indikaci povolen. Další inovativní léčiva, která ovlivňují produkci lipoproteinů, jsou inhibitory enzymů důležitých v syntéze triglyceridů. Patří sem monoacylglycerol acyltransferása (MGAT) a diacylglycerol acyltransferása (DGAT). V experimentální modelu jsou zkoumány ASO, inhibující isoformy DGAT1 (pradigastat) či MGAT2. Další možností, na kterou se klinický vývoj zaměřuje, je možnost ovlivnění clearance lipoproteinů. Jedná se např. o apoC‑III ASO volanesorsen, který byl testován ve studii COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies trial) (33). Angiopoietin‑like proteiny ANGPTL3 a ANGPTL4 jsou inhibitory lipoproteinové lipázy lokálně tvořené v tukové tkáni, srdci a kosterním svalu. Evinakumab je potom monoklonální protilátka proti ANGPTL3 a léčba vede ke snížení trigly‑ ceridemie primárně redukcí apoB‑obsahujících lipoproteinů, ale také ke snížení LDL cholesterolu. Evinakumab nebo ANGPTL3 ASO dosud nebyly testovány v léčbě diabetické dyslipidemie (4). Řadu nových poznatků a možností v léčbě aterogenní dyslipidemie přináší také celá plejáda moderních antidiabetik. Jejich rozbor je však námětem na samostatnou publikaci, a proto ho nyní neuvádíme. Souhrn K léčebnému ovlivnění aterogenní dyslipidemie s cílem prevence aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění u jedinců s inzu‑ linovou rezistencí, obezitou, metabolickým syndromem či diabetes mellitus 2. typu je v současné době k dispozici řada postupů. Pilířem je snaha o modifikaci životního stylu a diety, ale v řadě, ne‑li ve většině případů taková opatření sama o sobě nestačí ke korekci aterogenní dyslipidemie. Ačkoliv není aterogenní dyslipidemie primárně charakteristická zvýšením LDL cholesterolu, je k dispozici řada důkazů z randomizovaných klinických studií, která předurčují statiny jako hypolipidemika první volby u většiny pacientů, kromě jedinců s výraznou hypertriglyceridemií a rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Fibráty patří nadále mezi vhodná hypolipidemika do kombinace. Jejich projektivní vliv při současné léčbě statiny bude však nutné ověřit v předem definované populaci pacientů s atero‑ genní dyslipidemií. V současné době je k dispozici řada inovativních slibných hypolipidemik. Na základě analýzy jedinců s přirozenými genetickými mutacemi mají potenciál k ovlivnění aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Také již probíhají prospektivní kli‑ nické studie, které mají za cíl ověřit nejen bezpečnost a účinnost, ale také klinický efekt takových léčiv. Klinické studie s inovativními hypolipidemiky tak vytvářejí platformu k jejich využití v léčbě ate‑ rogenní dyslipidemie v budoucnosti. Práce byla podporována výzkumnými projekty AZV ČR č. 17-28882 A, 17-31754 A, Progres Q40 LF UK Hradec Králové. LITERATURA 1. Xiao C, Dash S, Morgantini C, Hegele RA, Lewis GF. Pharmacological targeting of the atherogenic dyslipidemia complex: the next frontier in CVD prevention beyond lowering LDL cholesterol. Diabetes 2016; 65: 1767–1778. 2. Dunn FL. Management of dyslipidemia in people with type 2 diabetes mellitus. Rev En‑ docr Metab Disord 2010; 11: 41–51. 3. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. Follow‑up of glycemic control and cardiovas‑ cular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 372: 2197–2206. 4. Stahel P, Xiao C, Hegele RA, Lewis GF. The Atherogenic Dyslipidemia Complex and No‑ vel Approaches to Cardiovascular Disease Prevention in Diabetes. Canadian Journal of Cardiology 34 (2018) 595–604. 5. Adeli K, Sacco J, Farr S, Xiao C, Lewis GF. Dyslipidemia of obesity and diabetes. In: Bio‑ chemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes. 6th ed. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier, 2015: 549–573. 6. Dash S, Xiao C, Morgantini C, Lewis GF. New insights into the regulation of chylomicron production. Annu Rev Nutr 2015; 35: 265–294. 7. Krauss RM. All low‑density lipoprotein particles are not created equal. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34: 959–961. 8. Lewis GF, Rader DJ. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ Res 2005; 96: 1221–1232. 9. Krauss RM. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1496–504. 10. Ferreira‑Pêgo C, Babio N, Bes‑Rastrollo M et al. PREDIMED Investigators. Frequent Con‑ sumption of Sugar- and Artificially Sweetened Beverages and Natural and Bottled Fruit Juices Is Associated with an Increased Risk of Metabolic Syndrome in a Mediterranean Po‑ pulation at High Cardiovascular Disease Risk. J Nutr. 2016; 146(8): 1528–1536. 11. Becerra‑Tomás N, Babio N, Martínez‑González MÁ et al. Replacing red meat and pro‑ cessed red meat for white meat, fish, legumes or eggs is associated with lower risk of in‑ cidence of metabolic syndrome. Clin Nutr. 2016; 35(6): 1442–1449.