Vnitřní lékařství 1/2020

HLAVNÍ TÉMA Diabetes mellitus 2. typu v praxi – balancovánímezi rezistencí a sekrecí 22 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(1): 21–27 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Úvod Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění charakterizované pro‑ gresivním selháním funkce B‑buněk na pozadí významné inzulinové rezistence (1). V posledních letech je v literatuře deficit B‑buněk (masy i funkce) brán jako hlavní patofyziologický mechanismus diabetes mellitus (2). Rozdíl mezi prvním a druhým typem diabetu je poté v pří‑ čině progresivní ztráty těchto buněk, kdy se u diabetu 1. typu jedná o autoimunitní proces, u diabetu 2. typu naproti tomu hlavní roli hraje zvýšená inzulinová rezistence a s ní spjatá glukotoxicita, lipotoxicita a „přepracování“ B‑buněk. Pracujeme tedy s progresivním onemocně‑ ním, jehož hlavní patofyziologická složka se s časem proměňuje – na začátku je nejvýraznějším prvkem inzulinová rezistence, s časem nabývá na významu porucha sekrece. Z logiky věci vyplývá, že u každého pacienta je v daném čase jiný podíl těchto dvou složek (s odlišným terapeutickým přístupem k nim), a lékař je proto při optimalizaci terapie často stavěn před složitější rébus. Základní algoritmus k nastavení terapie je součástí evropských doporučení vydaných Evropskou asociací pro studium diabetu (EASD) a Americkou dietetickou asociací (ADA) v roce 2018 (3). Prvotně jde o změnu životního stylu, dále též farmaka ovlivňující inzulinovou rezis­ tenci bez vlivu na sekreci (metformin). S progresí nemoci lze eskalovat terapii glifloziny či inkretiny – skupiny léčiv s rozdílnýmmechanismem, nicméně i zde lze rozeznat společný cíl, kterým je snížení nebo alespoň zachování tělesné hmotnosti pacienta. Zjednodušeně tím sledujeme nezvyšování inzulinové rezistence. Vše ve snaze zabránit vzniku circulus vitiosus přírůstek hmotnosti – inzulinorezistence – externě dodaný či stimulovaný inzulin – přírůstek hmotnosti – zvýšení inzulinorezistence. Předpokladem indikace inzulinoterapie je pak neefektivita předcho‑ zích postupů, přičemž patofyziologický proces v organismu – tedy prog‑ resivní ztráta vlastní sekrece inzulinu – není nikde hodnocen a v přístupu k terapii v doporučeních EASD není brán v potaz (3). Problém nastává u pacienta dlouhodobě dekompenzovaného i na intenzifikovaném inzulinovém režimu, kde další titrace inzulinoterapie vede právě k výše zmíněnému bludnému kruhu. V tomto případě doporučení konstatují nutnost individualizace terapie s tím, že v některých případech je nutná další titrace inzulinu, v jiných naopak redukce či dokonce vysazení sou‑ časné terapie (3). Článek obsahuje zamyšlení nad existujícími metodami, které by mohly pomoci rozlišit tyto dvě skupiny pacientů, a možnostmi uplatnění zmíněných metod v praxi. Laboratorní metody posouzení sekrece a rezistence Jednou stranou poruchy metabolismu inzulinu, kterou je potřeba v rozhodnutí o terapii zvážit, je sekrece inzulinu u daného pacienta. B‑buňky pankreatu jsou jediným místem syntézy a sekrece inzulinu. Tyto děje podléhají složitým regulačnímmechanismům, jejichž vychý‑ lení se může projevit nedostatkem vylučovaného inzulinu. Hormon se syntetizuje nejdříve ve formě proinzulinu, ze kterého poté po odštěpení C‑peptidu vzniká aktivní inzulin (4). Jednorázová hladina inzulinu v krvi není pro posouzení sekrece vhodná, biologický poločas inzulinu je velice krátký a jeho hladina vel‑ mi proměnlivá v závislosti na mnoha parametrech. Navíc k posouzení vlastní sekrece by bylo nutné znát hladinu prehepatického inzulinu (z portální krve) – až 50 % vylučovaného inzulinu je ihned utilizováno játry. Hladina inzulinu v periferní krvi je však důležitým faktorem pro odhad sekrece či rezistence u daného pacienta. U zdravého člověka je možno v periferní krvi nalačno prokázat asi 5–10 % proinzulinu a jeho produktů (4). Pro diabetes mellitus 2. typu je příznačný zvýšený podíl proinzulinu v krvi, který pozitivně koreluje s regresivními změnami B‑buněk. V literatuře je zvažováno měření podílu proinzulinu k C‑peptidu, resp. proinzulinu k inzulinu, k odhalení časných fází diabetu 1. typu, méně často je zvažováno toto měření k predikci rozvoje diabetu 2. typu (5). Nicméně u již existujícího diabetika 2. typu zatím neexistuje nástroj, který by konkrétní hladinu proinzulinu daného pacienta dal do vzájemného vztahu s funkcí B‑buněk. V praxi se tedy stanovení hladiny proinzulinu v krvi v rozhodování o terapii zatím nevyužívá. K posouzení sekrece inzulinu se dále nabízí měření hladin C‑peptidu . V klinické praxi se jedná o jednoduchou metodu k ori‑ entačnímu posouzení funkčnosti B‑buněk daného pacienta. Bez ohledu na typ diabetu je jako absolutní deficit sekrece inzulinu brána hodnota C‑peptidu nalačno menší než 0,08 nmol/l, nebo menší než 0,2 nmol/l po tolerančním testu s jídlem (mixed meal test – MTT) (6). Tab. 1.  Výběr metod k posouzení inzulinové sekrece Indikátory funkce beta buněk, inzulinové sekrece Indexy vycházející z clampových metody či IVGTT AIR (acute insuline response) – akutní odpověď inzulinu Plocha pod křivkou (AUC) plazmatického inzulinu v průběhu prvních 10 minut hyperglykemického clampu (11,1 mmol/l) (nebo IVGTT) (11) AIR(arg) AIR se stimulací argininem; odráží maximální inzulinovou sekreci (11) DI (disposition index) Hodnota AIR vztažená na inzulinovou senzitivitu; odráží „opravdovou" funkci beta buněk (11) Stimulační testy Glukagónový test Hodnota C-peptidu (nebo jeho zvýšení) za 6 minut od aplikace 1 mg glukagonu i.v. (8)] Indikátory založené na jednom vzorku krve HOMA-β (20 × inzulinemie (mUI/l))/(glykemie (mmol/l) – 3,5) (16) C-peptid nalačno hodnota < 0,08 nmol/l odráží inzulinodependentní stav (6) poměr C peptidu ke glukóze, resp. glykemii (CPRI) C-peptid (nmol/l)/glykemie (mmol/l); hodnoty stanovené nalačno a postprandiálně (7) poměr proinzulinu k inzulinu (P/I ratio) odráží „zdraví", resp. „vyčerpanost" beta buněk (7) Indikátory založené na oGTT (orální glukózový toleranční test) nebo na MTT (toleranční test na stravu – meal tolerance test) IGI (inzulinogenní index) přírustek inzulinu dělený přírustkem glukózy během prvních 30 min oGTT se 75 g glukózy (24) AUC I/AUC G ratio plocha pod křivkou (AUC) inzulinemie dělená AUC glykemie během oGTT (v různých obdobách) (7) orální DI (dispoziční index) DI založený na 75 mg oGTT či MTT; jako index inzulinové senzitivity je využit HOMA-IR nebo Matsuda index; tzn. Orální DI = IGI/HOMA-IR nebo AUC inzulin/AUC glukóza × Matsuda index (1) Jiné C-peptid z moče C-peptid z 24hodinového sběru moče odráží celkovou denní sekreci inzulinu; v poslední době jsou k dispozici data též z hodnot z 2hodinového sběru moče (7)