Vnitřní lékařství 1/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Dvacet let cesty nefrologa do hlubin toxicity fosforu | 21  / Vnitř Lék 2020; 66(E-1): 19–25 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Nyní k druhé linii, chybějící vylučovací funkci . Nejdůležitější roli zde hraje fosfor. Pro organismus je zřejmě tak toxický, že již při malém snížení glomerulární filtrace se aktivují kontraregulačně pů- sobící mechanismy (12, 15, 16). Jejich úkolem je zvrátit riziko retence fosforu. Mechanismus spočívá v aktivní inhibici zpětného vstřebávání fosforu v renálních tubulech. Látky, které zvyšují exkreční frakci (frakční exkreci) fosforu, se nazývají fosfatoniny. Dva „fyziologické“ fosfatoniny (PTH a FGF-23) budou popsány v dalším textu. Jejich aktivita je zprvu funkční a přirovnání k „trade-off“ termínu – „něco za něco“ – je vlastně správné. Organismus platí za to, že bude zbaven fosforu. Cena je splatná v budoucnosti a není malá. Při terminální ztrátě vylučovací funkce ledvin „obchod“ končí, ale aktivita fosfatoninů nikoliv. Obě výše zmíněné dráhy vzniku a fixace hyperparatyreózy jsou podle současných poznatků pevně propojeny „můstkem“, který představuje FGF-23. Z výše uvedeného vyplývá význam fosforu v patogenezi SHPT: s elevací PTH je spojen přímo (mechanismus „trade-off“) i nepřímo (deficit kalcitriolu v důsledku FGF-23). Navíc, fosfor sám o sobě prodlu- žuje životnost genového transkriptu pro PTH a patří ke stimulátorům patologické hyperplazie PT (2, 13, 15). Uremická toxicita, uremické toxiny. Fosfor je uremický toxin Konkrétních uremických toxinů a retinovaných molekul je mnoho a jsou stále dál zkoumány (17). Zjednodušeně se dělí na látky s malou molekulovou hmotností (urea, kreatinin), které se při dialýze dobře eliminují, látky se středně velkou molekulou (β 2 -mikroglobulin, relativní molekulová hmotnost 11 800), které se běžnou dialýzou neodstraňují, ale přestupují difuzí a hlavně konvekcí přes vysokopropustné (high-flux) dialyzační membrány (metoda on-line hemodiafiltrace) a látky, resp. toxiny, vázané na bílkoviny (např. indoxylsulfát), které nejsou eliminací odstraněny, resp. jejich odstranění je jen velmi malé (18). K velmi vý- znamným uremickým toxinům se řadí i fosfor (3, 16, 19). Jeho eliminační charakteristika při dialýze je specifická: malá molekula sice umožňuje přestup přes membránu, limitující je však vícekompartmentová distri- buce v organizmu. Rychlost přestupu fosforu z ostatních kompartmentů do krve je nižší, než eliminace dialýzou. Proto základním požadavkem je zde délka procedury. Tehdy blíže neurčená „toxicita“ fosforu byla dokumentována již před více než 20 lety (8). Analýza dat dvou velkých kohort dialyzovaných pacientů (rok 1990 a rok 1993) ukázala, že hyperfosfatemie je nezávislým rizikovým faktoremmortality. Zvýšení koncentrace fosforu nad 6,5mg/dl (nad 2,01mmol/l, převodní koeficient z mg/dl na mmol/l je 0,3228) bylo po zohlednění („adjustaci“) demografických a dalších dat spojeno s rizi- kem o 27 % vyšším než při normofosfatemii (2,4–6,5mg/dl). Se zvyšující se koncentrací fosforu dále stoupalo. Prognosticky nepříznivé byly sice i vysoké koncentrace PTH, ale mortalita asociovaná s hyperfosfatemií byla významnější a navíc na hodnotě PTH nezávislá. Sérová koncentrace kalcia mortalitu neovlivňovala. I když autoři v závěru zdůraznili nutnost korekce hyperfosfatemie, vlastní příčinu vyšší mortality ve spojení s hy- perfosfatemií považovali za nejasnou. Jen pro zajímavost (pro srovnání s dnes zjišťovanými koncentracemi v dialyzačních programech) uvádíme tehdejší konkrétní hodnoty: průměrná fosfatemie 6,2mg/dl (2,0mmol/l); ve 30% byla fosfatemie nad 7mg/dl (nad 2,26mmol/l) a u 10% pacientů nad 9mg/dl (nad 2,9mmol/l) (8). Vidíme, že současné koncentrace se liší jen snížením extrémního hodnot. Koncentrace vápníku v této práci neukázaly žádný vztah k mortalitě. Závěry pozdějších studií byly různorodé. Jako rizikové se ukázaly buď až velmi vysoké (méně často i velmi nízké) koncentrace kalcia v krvi. Sami zastáváme stanovisko, že kalcemie sama o sobě není prognos- ticky jednoznačná. Koncentrace kalcia v krvi není spolehlivá, neodráží zásoby kalcia v organismu (20). Korekce hypokalcemie u dialyzova- ných pacientů není zcela bezpečná a u některých pacientů může být i kontraproduktivní (ukládání do mimokostních tkání, zejména do cév, spolu s fosforem). Přímá i nepřímá toxicita fosforu pro myokard, a zejména pro cévní stěnu, je zmíněna v samostatné části textu. Možnosti a limity prevence a léčby hyperfosfatemie Po objevu toxicity fosforu se rozběhly početné studie zaměřené na možnosti dosažení normofosfatemie, ať již eliminací při dialýze, snížením obsahu fosforu v potravě či zabráněním vstřebání fosforu z potravy pomocí vazačů fosfátů v zažívacím traktu. Pochopitelně, nejblíže k úspěchu je aplikace všech tří postupů souběžně (3). Dieta s omezením fosforu znamená vynechání potravin s kon- zervanty a aditivy (potravinová „éčka“ s fosforem), velkým omezením mléčných výrobků včetně sýrů a dalšími mnohými doporučeními. Obecně se preferuje příjem bílkovin rostlinného (neživočišného) půvo- du. Limitem pro praxi je riziko malnutrice – každá potrava s obsahem bílkovin obsahuje fosfor, a přísná restrikce fosforu může skončit až deficitem živin (21). Vazače fosfátů v zažívacím traktu jsou známy téměř od počátku dialyzačního léčení. Tehdejší pacienti měli nejen vysoké sérové koncen- Obr. 1.  Prevalence hyperfosfatemie (4,6mg/dl = 1,48mmol/l), hyperparaty- reózy a deficitu vitaminuD (25D,monohydroxylovaná forma–pohydroxylaci v játrech; tato forma vitaminuD je ukazatelemzásob vitaminuDv organismu; 20ng/ml = 50pmol/l) (podle (35))