Vnitřní lékařství 1/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Monitorovanie a individualizácia liečby inhibítormi P2Y12 ADP receptorov | 27  / Vnitř Lék 2020; 66(E-1): 26–33 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Úvod Liečba inhibítormi P2Y12 ADP receptorov je základom farmakolo- gickej liečby u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), ako aj u pacientov podstupujúcich elektívne perkutánne koronárne intervencie (PCI). Klopidogrel, ireverzibilný tienopyridínový inhibítor ADP receptorov (P2Y12), ktorého zavedenie prakticky umožnilo rozší- renie možností revaskularizácie myokardu o realizáciu PCI (1), je stále najčastejšie používaným antagonistom ADP receptorov u pacientov podstupujúcich elektívnu PCI. Farmakologická odpoveď na podanie klopidogrelu je však vysoko variabilná (2). Táto variabilita je spojená s variabilitou resorbcie, variabilnou inhibíciou ADP receptora, ale najmä s variabilitou v schopnosti tvorby aktívneho metabolitu klopidogrelu. Variabilita tvorby aktívneho metabolitu na úrovni CYP 450 2C19, či varia- bilita absorpcie na úrovni aktivity glykoproteínu P môže byť ovplyvnená tak genetickými, ako aj epigenetickými faktormi (3, 4). Vysoká reziduálna reaktivita na liečbe klopidogrelom (tzv. klopidogrelová rezistencia) bola opakovane identifikovaná ako nezávislý prediktor ischemických nežiadúcich príhod u pacientov podstupujúcich PCI (5, 7), vrátane rizika trombózy stentu po PCI (8). Fenomén klopidogrelovej rezistencie je navyše častý u pacientov podstupujúcich PCI. V štúdii GRAVITAS (5), ktorá randomizovala 2 214 pacientov s klopidogrelovou rezistenciou k štandardnej alebo vysokodávkovanej liečbe klopidogrelom, bola klopidogrelová rezistencia v štandardnom ramene identifikovaná na 30. deň liečby až u 62% liečených pacientov. Vysoká reaktivita trom- bocytov na liečbe klopidogrelom bola spojená s rizikom nežiaducich ischemických príhod aj v tejto štúdii. Európska kardiologická spoločnosť (ESC) neodporúča rutinné la- boratórne monitorovanie na úpravu antiagregačnej liečby pred alebo po PCI, odporúča však zvážiť monitoring liečby s následnou úpravou v špecifických situáciách (napr. u pacientov s rekurentnými ischemic- kými príhodami) (6). Tento článok sumarizuje súčasné možnosti detekcie rezistencie na liečbu antagonistami ADP receptorov a súčasné možnosti terapeutic- kého ovplyvnenia tejto rezistencie. Ako monitorovať účinnosť liečby antagonistami ADP receptorov v klinickej praxi? Táto otázka je v súčasnosti predmetom odbornej hemostazeolo- gickej a kardiologickej diskusie, pričom v súčasnosti nie je jednoznačný konsenzus ohľadom voľby metódy na stanovenie rezistencie na podá- vanú protidoštičkovú liečbu. Uvedená skutočnosť je najskôr spôsobená niekoľkými faktormi: rozličná dostupnosť a finančná náročnosť metód, rozličná náročnosť jednotlivých metód (minimálna pri teste VerifyNow®, potreba komplexne školeného a vysoko edukovaného personálu pri teste merania fosforylácie VASP), metódy hodnotia funkciu/mieru in- hibície funkcie trombocytov na rôznych úrovniach, rôzne referenčné hodnoty signalizujúce zlyhanie liečby, metódy majú rozličnú citlivosť k správnosti preanalytickej fázy vyšetrenia a metódy majú rôznu špeci- ficitu k hodnoteniu ADP signálnej dráhy. Z dostupných laboratórnych metód bolo publikovaných najviac praktických skúseností s optickou (Light transmission) a impedačnou (Multiplate) agregometriou, testom VerifyNow® a meraním fosforylácie VASP prietokovou cytometriou. Optická agregometria predstavuje stále zlatý štandard pre hod- notenie funkcie trombocytov (9). Použitie špecifických induktorov (ADP) umožňuje hodnotiť aktivitu ADP signálnej dráhy a tým hodnotiť účinnosť liečby antagonistom ADP receptorov; metóda samotná je však nešpecifická (t.j. agregabilitu trombocytov po indukcii ADP môže ovplyvniť aj liečba kyselinou acetylsalicylovou alebo liečba antago- nistom GP IIb/IIIa receptorov). Optická agregometria bola využitá na hodnotenie efektu klopidogrelu v skupine zdravých jedincov (10), u pacientov s koronárnou chorobou srdca podstupujúcich PCI (11, 12), u pacientov podstupujúcich chirurgickú revaskularizáciu myokardu (13), u pacientov podstupujúcich neurovaskulárne intervencie (14) a u pacientov s ischemickou CMP (14). Optická agregometria pred- stavuje stále referenčný laboratórny test pri hodnotení využiteľnosti nových laboratórnych metód (12). Dobrú klinickú použiteľnosť optickej agregometrie sme opakovane potvrdili aj v našich prácach v skupine pacientov s akútnym STEMI liečených primárnou PCI (2, 16–18). Metóda navyše použitím viacerých špecifických induktorov umožňuje súčasné hodnotenie účinnosti liečby kyselinou acetylsalicylovou (induktor ky- selina arachidónová) a antagonistom ADP receptorov (induktor ADP) a dobre koreluje s výsledkami získanými hodnotením fosforylácie VASP (16). Nevýhodou optickej agregometrie však zostáva potreba školeného personálu, väčší objem vzorky krvi potrebnej na vykonanie vyšetrenia a nevyhnutnosť skorého vyšetrenia vzorky po jej odbere (najneskôr do 2 hod od odberu). Impedančná agregometria (Multiplate) predstavuje ďalšiu labo- ratórnu metódu použiteľnú v detekcii rezistencie na protidoštičkovú liečbu, ktorej výhodou je možnosť stanovenia zo vzorky plnej krvi. Obdobne ako optická agregometria umožňuje použitím špecifických induktorov hodnotiť účinnosť liečby viacerými protidoštičkovými liekmi (vrátane antagonistov ADP receptorov), metóda je však tiež nešpecifická. Impedančná agregometria bola testovaná u pacientov po inicializácii liečby klopidogrelom a na chronickej liečbe klopidogrelom (19), u pa- cientov podstupujúcich chirurgickú revaskularizáciu myokardu (20), pa- cientov podstupujúcich PCI (21, 22), pacientov s AKS (22, 23), pacientov s ischemickou CMP (24), pacientov podstupujúcich neurovaskulárne (14) a periférne cievne intervencie (25). Výsledky získané testom im- pedančnou agregometriou dobre korelujú s optickou agregometriou (13), testom merania fosforylácie VASP (18), testom VerifyNow® (22) a predikujú výskyt trombózy stentu po PCI (21). Nevýhodou metódy zostáva potreba školeného personálu a nevyhnutnosť rýchleho vyše- trenia vzorky po jej odbere. VerifyNow® je jedným z najlepšie preskúmaných testov, prakticky vo všetkých skupinách pacientov s rizikom vysokej reaktivity trombo- cytov na protidoštičkovej liečbe. Tento jednoduchý „point of care“ test umožňuje rýchle zhodnotenie účinnosti liečby viacerými protidoštičko- vými liekmi z jednej vzorky plnej krvi. Klinická použiteľnosť testu bola opakovane dokumentovaná u pacientov podstupujúcich koronárne (26-30), neurovaskulárne (14, 31, 32) a periférne cievne intervencie (33). Metóda VerifyNow® bola najčastejšie použitá na detekciu vysokej reak- tivity trombocytov na liečbe antagonistom ADP receptorov v doteraz publikovaných intervenčných randomizovaných štúdiách (5, 34–36). Opakovane bola tiež preukázaná korelácia vysokej reaktivity trombocy-