Vnitřní lékařství 1/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Monitorovanie a individualizácia liečby inhibítormi P2Y12 ADP receptorov 30 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(E-1): 26–33 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz významnejší rozdiel v inhibícii trombocytov medzi pacientmi liečenými tikagrelorom a prasugrelom (test impedačnou agregometriou, 138 ± 100AU/min vs 132 ± 64AU/min). Efekt liečby tikagrelorom a prasugre- lom u pacientov s klopidogrelovou rezistenciou bol teda v tejto štúdii porovnateľný. Ďalšie porovnanie vplyvu jednotlivých antagonistov ADP receptorov na reaktivitu trombocytov v nerandomizovanej klinickej štúdii (59) zahrňujúcej 809 pacientov s AKS podstupujúcich PCI prinieslo podobné výsledky – počet pacientov s nedostatočnou odpoveďou na klopidogrel bol najvyšší (16,0%) a počet pacientov s nedostatočnou odpoveďou na prasugrel a tikagrelor bol porovnateľný (1,6% vs. 1,9%). Liečba tikagrelorom sa teda na základe doteraz publikovaných údajov z malých randomizovaných a observačných klinických štúdií zdá byť u pacientov s klopidogrelovou rezistenciou porovnateľná s liečbou pra- sugrelom; doteraz však nebola realizovaná žiadna väčšia randomizovaná klinická štúdia priamo overujúca účinnosť tikagreloru v redukcii nežia- ducich klinických príhod u pacientov s klopidogrelovou rezistenciou. Preklenutie rezistencie na liečbu klopidogrelom pridaním ďalšieho protidoštičkového lieku Stratégia pridania antagonistu GP IIb/IIIa receptorov (abcixi- mab, eptifibatid, tirofiban) môže byť výhodná najmä z krátkodobého hľadiska, t. j. môže ovplyvniť riziko akútnej trombózy stentu krátko po jeho implantácii do koronárnej tepny. Nevýhodou stratégie je potreba kontinuálneho parenterálneho podávania liečby a vyššia finančná náročnosť liečby. Výhodou stratégie je podávanie lieku v schválenej indikácii a schválenom dávkovaní, z časti môže byť výhodný aj krátky polčas antagonistov GP IIb/IIIa receptorov umožňujúci rýchle odznenie účinku liečby v prípade vzniku krvácavých komplikácií alebo v prípade nevyhnutnosti realizácie chirurgickej revaskularizácie myokardu aorto- koronárnym bypassom. Táto stratégia však bola overovaná len v jednej menšej randomizovanej štúdii (64) a jej úspešné použitie bolo tiež dokumentované v niekoľkých klinických kazuistikách (2, 65, 66). V spomí- nanej randomizovanej štúdii (64) bolo 149 pacientov s klopidogrelovou rezistenciou podstupujúcich PCI prospektívne randomizovaných buďto k štandardnej liečbe (75 pacientov) alebo k pridaniu antagonistov GP IIb/ IIIa receptorov. Liečba antagonistomGP IIb/IIIa receptorov viedla v tejto štúdii k signifikantne nižšiemu výskytu nežiaducich ischemických príhod (19% pacientov v ramene s GP IIb/IIIa antagonistom vs. 40% pacientov v konvenčnom ramene, p <0,01). Stratégia pridania antagonistu GP IIb/IIIa receptorov (spolu so stratégiou zmeny liečby klopidogrelom na prasugrel) bola použitá na krátkodobé preklenutie klopidogrelovej rezistencie aj v nami popísanom prípade pacienta s diabetes mellitus 2. typu a trombózou stentu po PCI (2). Pri tejto liečbe sme nepozoro- vali nežiaduce krvácavé komplikácie, čo korešponduje s pozorovaním v uvedenej randomizovanej klinickej štúdii, kde v skupine pacientov randomizovaných k podaniu antagonistu GP IIb/IIIa receptorov po PCI neboli zachytené významné krvácavé príhody ani nebolo potrebné podanie transfúznej liečby. Ďalšou teoretickou možnosťou krátkodobého preklenutia rezisten- cie na liečbu klopidogrelom u pacientov podstupujúcich PCI je podanie parenterálneho potentného antagonistu ADP receptorov kangreloru (67). Tento potentný antagonista ADP receptorov je však v súčasnosti indikovaný len u pacientov podstupujúcich PCI, ktorí neboli predliečení orálnym antagonistom ADP receptorov a jeho účinnosť u pacientov s klopidogrelovou rezistenciou doteraz nebola overovaná v žiadnej klinickej štúdii. Doteraz tiež neexistuje žiadna kazuistika o použití kan- greloru na zvládnutie klopidogrelovej rezistencie. Uvedená skutočnosť môže byť spôsobená aj faktom, že kangrelor bol len recentne uvedený do klinickej praxe a že jeho dostupnosť je stále malá. V analýze štúdii CHAMPION (68) však liečba kangrelorom u pacientov po predchádza- júcom IM podstupujúcich PCI (v porovnaní s liečbou klopidogrelom) viedla k redukcii ischemických príhod, ktorých riziko vzniku bolo naj- vyššie v prvých 48 hod po PCI. V blízkom období teda môžeme reálne očakávať realizáciu klinickej štúdie, ktorá overí účinnosť a bezpečnosť kangreloru pri krátkodobom preklenutí klopidogrelovej rezistencie u pacientov podstupujúcich PCI. Existuje tiež niekoľko štúdii skúmajúcich pridanie selektívneho inhibítora fosfodiesterázy 3 cilostazolu (lieku s protidoštičkovým a vazodilatačným účinkom) k liečbe klopidogrelom u pacientov s klopidogrelovou rezistenciou (26, 28, 60–62). Tieto štúdie boli však prevažne realizované v dobe pred zavedením nových antagonistov ADP receptorov a boli realizované prevažne v súboroch ázijských pa- cientov podstupujúcich PCI. Asi najvýznamnejšou z týchto štúdii je randomizovaná klinická štúdia ACCEL-RESISTANCE (28). V tejto štúdii bolo 60 pacientov s klopidogrelovou rezistenciou randomizovaných buďto k pridaniu cilostazolu alebo k liečbe navýšenou dávkou klopi- dogrelu (150mg denne), efekt liečby na reaktivitu trombocytov bol testovaný po 30 dňoch liečby pomocou optickej agregometrie a testu VerifyNow®. Liečba cilostazolom v porovnaní s liečbou vysokodáv- kovaným klopidogrelom signifikantne znížila výskyt klopidogrelovej rezistencie a viedla k signifikantne lepšej inhibícii funkcie trombocytov; efekt uvedenej liečby na výskyt nežiaducich klinických príhod však nebol v tejto štúdii sledovaný. Problémom zostáva tiež skutočnosť, že pridanie cilostazolu nebolo porovnávané so stratégiou liečby novým antagonistom ADP receptorov, cilostazol nebol testovaný v populácii európskych pacientov podstupujúcich PCI a že podanie cilostazolu je na Slovensku rezervované pre pacientov s periférnym ochorením artérií. Pridanie cilostazolu k liečbe klopidogrelom je teda teoreticky možné, avšak v súčasnej klinickej praxi zrejme nepredstavuje reálne použiteľné riešenie. Rezistencia na liečbu novými antagonistami ADP receptorov: význam a možnosti terapeutického ovplyvnenia Existencia rezistencie na nové antagonisty ADP receptorov zostáva kontroverzná (70) a jej význam v klinickej praxi zostáva nejasný. V jednej z našich prvých prác skúmajúcich rezistenciu na liečbu antagonistami ADP receptorov (71) sme poukázali na predĺžený čas potrebný na do- siahnutie adekvátnej terapeutickej odpovede na podanie prasugrelu v štandardnej nasýcovacej dávke 60mg u 2 pacientov s akútnym STEMI a diabetes mellitus 2. typu. Je potrebné uviesť, že prolongovaná liečba prasugrelom (19,5 hod a 20 hod) viedla k dostatočnej inhibícii ADP sig- nálnej dráhy u oboch pacientov (PRI fosforylácie VASP bolo 17% a 22%) a že ani u jedného z pacientov nevznikla nežiaduca ischemická príhoda.