Vnitřní lékařství 1/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Monitorovanie a individualizácia liečby inhibítormi P2Y12 ADP receptorov | 31  / Vnitř Lék 2020; 66(E-1): 26–33 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Prolongovaná liečba prasugrelom viedla k dosiahnutiu dostatočnej inhibície ADP signálnej dráhy aj v našom súbore neselektovaných pa- cientov s akútnym STEMI (16) a aj v našom súbore pacientov s diabetes mellitus 2. typu a akútnym STEMI (72). Vysoká reaktivita trombocytov na liečbe tikagrelorom a prasugrelom však pravdepodobne existuje. Túto skutočnosť preukázala metaanalýza 14 štúdií zahrňujúcich 1 822 pacientov (805 pacientov liečených tikagrelorom a 1 017 pacientov liečených prasugrelom) publikovaná Lemeslem et al (73). Autori tejto práce zistili prítomnosť rezistencie na tikagrelor u 1,5% liečených pa- cientov a rezistencie na prasugrel u 9,8% liečených pacientov. Otázne však zostáva, či je uvedená „laboratórna rezistencia“ spojená aj s vyšším rizikom trombotických príhod po PCI. Uvedená skutočnosť nebola zatiaľ overovaná v prospektívnej klinickej štúdii, či metaanalýze; exis- tuje však niekoľko publikovaných kazuistických prípadov popisujúcich trombózu stentu po PCI pri súčasnej liečbe novými antagonistami ADP receptorov. Silvano et al (74) popísali ako prví autori rezistenciu na klopidogrel a prasugrel u pacienta po PCI, Fiore et al (75) zas popísali prípad subakútnej trombózy stentu po PCI u pacienta s rezistenciou na podávaný prasugrel, ktorá bola potvrdená viacerými laboratórny- mi metódami. Autori identifikovali u tohto pacienta mutantné alely kódujúce CYP 2B6 a 2C9, ktoré sú súčasťou metabolizmu prasugrelu. Ďalší prípad trombózy stentu pri rezistencii na klopidogrel a prasugrel bol popísaný Orbanom et al (76), Musallam et al (77) popísali prípad trombózy stentu pri rezistencii na podávaný tikagrelor (verifikovanej vyšetrením VerifyNow®) a nakoniec Ramotowski et al (78) popísali prípad pacienta s opakovanou trombózou stentu tak pri liečbe tikagrelorom, ako aj pri liečbe prasugrelom. Uvedené kazuistiky teda naznačujú, že rezistencia na liečbu novými antagonistami ADP receptorov môže byť tiež asociovaná s rizikom vzniku nežiaducich ischemických príhod, ako je trombóza stentu po PCI. Ďalšou nezodpovedanou otázkou zostáva ako postupovať v prí- pade prítomnosti rezistencie na liečbu novými antagonistami ADP receptorov. Teoreticky do úvahy prichádza krátkodobé preklenutie tejto rezistencie podaním antagonistov GP IIb/IIIa receptorov alebo podaním kangreloru (s predpokladom dosiahnutia dostatočnej inhibície po prolongovanom podávaní nových antagonistov ADP receptorov), zmena stratégie liečby a výmena nových antagonistov ADP receptorov navzájom (t.j. zmena prasugrelu za tikagrelor a naopak), či individuali- zácia (navýšenie) dávkovania už podávaného nového antagonistu ADP receptorov. Ďalšou možnosťou je zmena stratégie revaskularizácie – t. j. realizácia aortokoronárneho bypassu, po ktorej už nie je podávanie duálnej protidoštičkovej liečby potrebné. Je potrebné uviesť, že ani jedna z týchto stratégií nebola overená v klinických štúdiách a teda že v súčasnosti neexistuje evidence base medicine podporený postup pri manažmente rezistencie na liečbu novým antagonistom ADP re- ceptorov. V doteraz publikovaných kazuistikách bola použitá stratégia pridania antagonistov GP IIb/IIIa receptorov (77) a najmä stratégia zmeny antagonistu ADP receptorov (75, 76, 78). Výhodou tejto stratégie môže byť využitie odlišného metabolizmu a mechanizmu inhibície ADP receptora (reverzibilný vs ireverzibilný) jednotlivých nových anta- gonistov ADP receptorov a skutočnosť, že je naďalej podávaná liečba v odporúčaných dávkach, ktorých bezpečnosť bola overená v rozsia- hlych klinických štúdiách. Rozhodnutie o definitívnej stratégii je však v súčasnosti založené len na individuálnom posúdení rizika/benefitu jednotlivých stratégií a na klinickej skúsenosti jednotlivých pracovísk. Záver Rezistencia na liečbu antagonistami ADP receptorov je u pacientov podstupujúcich PCI spojená s rizikom závažných nežiaducich ische- mických príhod, vrátane trombózy stentu. Táto rezistencia môže byť identifikovaná pomocou viacerých dnes dostupných laboratórnych metód, z nich najviac skúseností je k dispozícii s optickou a impedanč- nou agregometriou, testom VerifyNow® a meraním fosforylácie VASP prietokovou cytometriou. Nové antagonisty ADP receptorov dosahujú u pacientov s AKS silnejšiu inhibíciu funkcie trombocytov v porovnaní s klopidogrelom a zdá sa, že sú dobre použiteľné na zvládnutie rezisten- cie na klopidogrel. Otáznym stále zostáva význam rezistencie na liečbu novými antagonistami ADP receptorov v klinickej praxi a možnosti te- rapeutického ovplyvnenia tejto rezistencie. Táto otázka sa bude musieť definitívne zodpovedať v ďalších klinických štúdiách a metaanalýzach. LITERATÚRA 1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acu- te coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 7: 494–502. 2. Samoš M, Šimonová R, Kovář F, et al. Clopidogrel resistance in diabetic patient with acute myocardial infarction due to stent thrombosis. Am J Emerg Med 2014; 5: 461–465. 3. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther 2006; 5: 486–501. 4. Taubert D, Bouman HJ, van Werkum JW. Cytochrome P-450 polymorphisms and respon- se to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 21: 2249–2250. 5. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. GRAVITAS Investigators. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011; 305: 1097–1105. 6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery diseaseof the European So- ciety of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39: 213–260. 7. Parodi G, Marcucci R, Valenti R, et al. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syn- dromes undergoing PCI. JAMA 2011; 306: 1215–1223. 8. Geisler T, Langer H, Wydymus M, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J 2006; 20: 2420–2425. 9. Frontroth JP. Light transmission aggregometry. Methods Mol Biol 2013; 992: 227–240. 10. Madsen EH, Schmidt EB, Maurer-Spurej E, et al. Effects of aspirin and clopidogrel in healthy men measured by platelet aggregation and PFA-100. Platelets 2008; 19: 335–341. 11. Erlinge D, Varenhorst C, Braun OO, et al. Patients with poor responsiveness to thieno- pyridine treatment or with diabetes have lower levels of circulating active metabolite, but their platelets respond normally to active metabolite added ex vivo. J Am Coll Car- diol 2008; 52: 1968–1977. 12. Gremmel T, Steiner S, Seidinger D, et al. Comparison of methods to evaluate clopido- grel-mediated platelet inhibition after percutaneous intervention with stent implantati- on. Thromb Haemost 2009; 101: 333–339. 13. Velik-Salchner C, Maier S, Innerhofer P, et al. An assessment of cardiopulmonary by- pass-induced changes in platelet function using whole blood and classical light trans- mission aggregometry: the results of a pilot study. Anesth Analg 2009; 108: 1747–1754. 14. Flechtenmacher N, Kämmerer F, Dittmer R, et al. Clopidogrel Resistance in Neurovas- cular Stenting: Correlations between Light Transmission Aggregometry, VerifyNow, and the Multiplate. AJNR Am J Neuroradiol 2015; 36: 1953–1958. 15. Liu L, Wong KS, Leng X, et al. CHANCE Investigators. Dual antiplatelet therapy in stro- ke and ICAS: Subgroup analysis of CHANCE. Neurology 2015; 85: 1154–1162.