Vnitřní lékařství 2/2020

HLAVNÍ TÉMA Inkretinová lé č ba diabetu a kardiovaskulární komplikace 78 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(2): 74–81 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz nému poklesu systolického i diastolického krevního tlaku a zlepšení zejména postprandiální glykemie. Kombinace účinků GLP-1 agonistů je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulinu unikátní. Mezi další výhody GLP-1 agonistů patří minimální výskyt hypoglykemií a také komplementarita jejich působení k účinkům dalších perorálních antidiabetik i inzulinu. Na rozdíl od gliptinů jsou GLP-1 agonisté podáváni injekčně (obvykle 1× denně nebo 1× týdně) a jejich aplikace je spojena s poněkud vyšším výskytem nežádoucích účinků – zejména gastrointestinálních (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem) (24, 25). Tyto nežádoucí účinky se však obvykle nejvíce vyskytují na počátku léčby a po několika týdnech podávání se významně zmírňují až zcela mizí. Kardiovaskulární ú č inky GLP-1, gliptin ů a GLP-1 agonist ů Receptory pro GLP-1 jsou kromě gastrointestinálního traktu přítomny také v centrálním nervovém systému, v myokardu (zde zřejmě převážně v sinoatriálním nodu), v buňkách hladké svaloviny cév, v endoteliálních buňkách a v makrofázích (26). Navázání GLP-1 na receptor stimuluje produkci cyklického adenozin monofosfátu a aktivaci proteinkinázy A, což vede v myokardiálních buňkách ke zvýšení vychytávání glukózy a obecně k pozitivně inotropním účinkům. Podávání GLP-1 vedlo u diabetiků 2. typu ke snížení cévní rezistence a také ke zlepšení endoteliální dysfunkce (27). Kromě popsaných vlivů GLP-1 na myokard a endotel mohou být pozitivní účinky tohoto hormonu také zčásti zprostředkovány jeho působením na aterosklerotický proces (28). Kromě studií zaměřených na podávání exogenního GLP-1 se po- dobně efektivní zdá být i podání GLP-1 agonistů a v experimentu i některých gliptinů. Kardiovaskulární studie s gliptiny a GLP-1 agonisty V současné době jsou k dispozici výsledky 3 kardiovaskulárních studií, kde byl porovnáván vliv gliptinů vs. placeba na výskyt kardio- vaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu zároveň léčených standardní antidiabetickou léčbou (studie SAVOR-TIMI se saxagliptinem (29), studie TECOS se sitagliptinem (30), studie EXAMINE s alogliptinem) (31). Výsledky pro všechny testované gliptiny byly stran kardiovaskulární bezpečnosti (kombinovaný endpoint smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod) neutrální s výjimkou zvýšení rizika hospitalizace pro srdeční selhání ve studii SAVOR- -TIMI se saxagliptinem a naznačené podobné tendence s alogliptinem (29, 31). Za podrobnější zmínku stojí studie CAROLINA, která na rozdíl od předchozích tří studií neporovnávala účinky linagliptinu na kardiovasku- lární komplikace s placebem, ale s derivátem sulfonylurey glimepiridem (32). Tato studie prokázala, že přidání linagliptinu u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem má na kombinovaný cíl – smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkové příhody – srovnatelný vliv jako podávání derivátu sulfonylurey glimepiridu (32). Glimepirid byl sice spojen s významně vyšším výsky- tem hypoglykemií, ovšem toto zvýšení se nijak neprojevilo v ovlivnění kardiovaskulárních komplikací. Gliptiny tak lze obecně považovat za kardiovaskulárně bezpečné, ale nikoliv kardioprotektivní (33). V případě saxagliptinu a alogliptinu není dle SPC i aktuálních doporučení vhodné jejich podávání u pacientů s přítomností srdečního selhání (15, 34). V současné době máme k dispozici výsledky 7 ukončených studií s podáváním GLP-1 agonistů – studie ELIXA (lixisenatid) (35), studie LEADER (liraglutid) (36), studie EXCEL (exenatid 1× týdně) (37), studie SUSTAIN 6 (semaglutid 1× týdně s.c) (38), studie REWIND (dulaglutid 1× týdně) (39), studie HARMONY (albiglutid 1× týdně) (40) a studie 0 0 5 10 15 Placebo 8,9 % Semaglutid 6,6 % 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 109 HR 0,74 (95% CI 0,58;0,95) p > 0,001 pro non-inferioritu p = 0,02 pro superioritu* Subjekty s příhodou (%) Čas od randomizace (týdny) Obr. 2A. Čas od počátku do první potvrzené MACE (primární endpoint) u subjektů ve studii SUSTAIN 6 celkově. *Superiorita nebyla předem specifikovaná. Kaplan–Meierovy odhady: Coxův model proporcionálních rizik pro čas od randomizace do první MACE, potvrzené EAC, v celkovém analyzovaném souboru a léčba podle interakce podskupin, v případě relevance, jako fixní faktor(y). Data byla sloučena pro skupiny se semaglutidem, resp. pro skupiny s placebem. CI, interval spolehlivosti; KV, kardiovaskulární; EAC, Komise pro posuzování příhod; HR, poměr rizik; MACE, významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844. Počet subjektů v riziku Semaglutid 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513 Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466 Obr. 2. Primární kardiovaskulární endpoint (smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody) ve studii SUSTAIN 6 (s.c. semaglutid vs. placebo)