Vnitřní lékařství 2/2020

P Ř EHLEDOVÉ Č LÁNKY Hypoxemie/hypoxie a nové koncepty oxygenoterapie v intenzivní pé č i | 33 / Vnitř Lék 2020; 66(E-2): 29–36 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz vazodilatace. Ta je patrná zejména v orgánech nejvíce citlivých na ne- dostatek O 2 , tzn. myokardu a centrální nervové soustavě (CNS). V plicním řečišti naopak dochází na podkladě hypoxie k intenzivní vazokonstrikci předevšímmalých rezistenčních arterií, tzv. hypoxické plicní vazokonstrikci (HPV), kterámá za cíl lokální redistribuci krve v plicním řečišti směrem od špatně ventilovaných (hypoxických) plicních jednotek k lépe ventilovaným, a tímzlepšit V/Qnepoměr (10). Dává se tímpřednost snížení nežádoucího efektu V/Q nepoměru před rizikem redukovaného průtoku plicními kapilárami při plicní vazokonstrikci. Při alveolární hypoventilaci velkého rozsahu, např. u ARDS, tak může HPV vést až k nadměrné zátěži pravostranných srdečních oddílů vlivemzvýšení plicní vaskulární rezistence. Dochází tak k rozvoji plicní hypertenze a vzniku akutního cor pulmonale. Podle klasického vysvětlení je ovlivnění plicních cév při HPV vyvolá- no přímou aktivací buněk hladkého svalstva, konkrétně útlumem funkce K + kanálů. To pak vede k depolarizaci, následné aktivaci Ca2 + kanálů s výsledným zvýšením intracelulární koncentrace vápníku a svalovému stahu (11). V posledních letech byl prezentován odlišný pohled. Hypoxie plicní tkáně je pravděpodobně rozpoznána na úrovni alveolokapilární membrány a následně je generován elektrický signál přenesený směrem k arteriolám cestou tzv. skulinových spojení (gap junctions) v plicním epitelu (12). Intenzita HPV se snižuje např. při zvýšeném srdečním výdeji, hypokapnii, hypotermii, při výkyvech acidobazické rovnováhy, z léků ji pak snižují inhalační anestetika, blokátory kalciového kanálu a inhalační podání oxidu dusnatého (iNO). HPV je dále ovlivněna i mechanicky, nastavením pozitivního end-exspiračního tlaku (PEEP) v dýchacích cestách v rámci umělé plicní ventilace (UPV). Buněčná odpověď na hypoxii je značně různorodá. Dominuje sna- ha o udržení aerobní produkce adenozintrifosfátu (ATP). ATP je donorem energie pro téměř všechny základní buněčné procesy, především zajiš- tění transmembránového transportu iontů (Na+/K+ ATPáza), adekvátní funkci enzymatických systémů, proteogenezi, transmembránovou a intracelulární signalizaci apod. Při hypoxii dochází následkem snížené dostupnosti O 2 k nedostatku ATP. V rámci rychlé odpovědi na hypoxii buňka preferuje procesy vedoucí k produkci energie a omezuje procesy, které energii spotře- bovávají. Zvyšuje se efektivita anaerobního metabolismu zvýšením aktivity některých glykolytických enzymů, např. fosforylací jedno- ho z centrálních enzymů glykolýzy fosfofruktokinázy cestou AMP- -aktivované protein kinázy (AMPK) (13). AMPK se podílí i na zvýšení přísunu glukózy do buňky, např. translokací Glut-4 transportéru do plazmatické membrány (14). Vyprodukovaná energie je využita především k zajištění funkce iontových pump k udržení membránového potenciálu a homeostázy Ca 2+ . Snižuje se anabolismus a omezuje syntéza nových molekul (pře- devším proteosyntéza). Bylo popsáno, že ATP dependentní iontové kanály dokážou spotřebovat 20–80 % klidové produkce ATP. To vy- světluje skutečnost, že buňky, pro jejichž funkci je dominantní udržení membránového potenciálu iontovými transporty, např. při elektrické aktivitě neuronů, podléhají nejrychleji buněčné smrti vyvolané hypoxií, tzv. hypoxia-induced cell death (15). Z dalších mechanismů jde o zvýšení efektivity oxidativní fosforylace v mitochondriích. Jak bylo již zmíněno, při oxidativní fosforylaci prochází elektrony, pocházející z NADH a FADH2, systémem redoxníchmembráno- výchproteinových komplexů, které pumpují protony (H+) domezimembrá- nového prostorumitochondrie. Vzniká tak protonový gradient, který je pak využit k syntéze ATP. Transport elektronu je tzv. spřažen (coupling) s tvorbou ATP. Efektivita tvorby ATP je regulována tzv. uncoupling proteinem (UCP), který redukuje vzniklý protonový gradient a nahromaděná energie jemísto tvorby ATP částečně přeměněna na teplo. Při hypoxii dochází ke snížení elektronového „uncouplingu“, což vede ke zvýšení efektivity elektronového transportu v mitochondriích a zlepšení produkce ATP (Obr. 2). Pokud je dostupnost ATP v buňce i přes všechny popsané rychlé metabolické adaptační změny kriticky nižší, než je jeho potřeba k zajištění iontové ametabolické homeostázy, dochází k membránové depolarizaci, nekontrolovanému influxu Ca 2+ intracelulárně s následnou aktivací cyto- plazmatických fosfolipáz a proteáz. Tyto procesy pak vedou k otoku buňky, destrukci intracelulárních komponent a nekróze buňky (8). V situaci protrahované hypoxie jsou zahájeny další adaptivní procesy, které přetrvávají i řadu měsíců, dokud příčina hypoxie není dořešena nebo buňka nezanikne. Subakutní a chronická adaptace, která snižuje citlivost buněk k hypoxii redukcí metabolické aktivity buněk a omezením produkce ATP, se nazývá kyslíkové přizpůsobení (anglicky oxygen conformation). Vede ke snížení původní kyslíkové potřeby na 40–60 % (16). Jedním z nejvíce prozkoumaných procesů je exprese tzv. faktoru indukovaného hypoxií 1 (hypoxia-induced factor 1 – HIF-1). Tento transkripční faktor reguluje expresi stovek cílových genů v rámci buňky. HIF- 1 skládá ze dvou podjednotek: 1) konstitutivně exprimované podjednotky (HIF-1β) a, 2) kyslíkem regulované podjednotky (HIF-1α). Za fyziologického stavu, v aerobních podmínkách, je HIF-1α hyd- roxylován enzymem prolylhydroxylázou (PDH), což umožňuje jeho vazbu na tzv. Von Hippel Lindau protein (VHL). To vede k proteázomové degradaci HIF-1α (Obr. 3). Za aerobních podmínek se tedy podjednotka HIF-1α v cytoplazmě buňky téměř nevyskytuje (4). V anaerobních podmínkách k hydroxylaci HIF-1α nedochází, což vede k jeho snížené degradaci, akumulaci a následně vzniku bioaktivní- ho komplexu HIF-1 (HIF-1α/HIF-1β). Poločas života HIF-1α je prodloužen nejen sníženou aktivitou PDH (např. inhibicí katalytického centra cestou ROS), ale také kompetitivně vazbou s heat-shock proteinem 90, který HIF-1α stabilizuje. Naopak např. protein RACK1 zvyšuje degradaci HIF-1α usnadněním proteázomové degradace proteinu (9, 17). Tab. 3. Role HIF-1 ve vybraných fyziologických (vývoj cévní sítě pro distribuci O 2 ) a patologických stavech (adaptace na hypoxii) proliferace endotelu a remodelace vaskulární sítě (VEGF, angiopoetin-1, PDGF) produkce krevních elementů (erytropoetin) rychlosti a efektivity anaerobní glykolýzy (pyruvátdehydrogenáza kináza 1) funkce a exprese enzymů dýchacího řetězce (cytochrom C oxidáza) regulace lokální zánětu biogeneze mitochondrií regulace fyziologických procesů v embryonálním období ovlivněním systémů zajišťujících adekvátní přísun kyslíku do tkání a tím jejich vývoj a funkci VEGF – vascular endothelial growth factor, PDGF – platelet derived growth factor