Vnitřní lékařství 2/2020

HLAVNÍ TÉMA Inkretinová lé č ba diabetu a kardiovaskulární komplikace | 79 / Vnitř Lék 2020; 66(2): 74–81 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz PIONEER 6 (semaglutid p. o. 1× denně) (41). Podrobnější charakteristiky jednotlivých studií jsou shrnuty v tabulce 1. Je třeba zdůraznit, že šlo (s výjimkou studie REWIND) o studie primárně designované jako non-inferioritní – tedy s cílem prokázat dle požadavku regulačních agentur, že kardiovaskulární bezpečnost podávaného GLP-1 agonisty je srovnatelná s placebem. Všechny stu- die byly dvojitě slepé a randomizované a účinná látka nebo placebo byly přidávány ke stávající antidiabetické léčbě. Cílem bylo dosažení optimální kompenzace diabetu u všech pacientů tak, aby se konečné hodnoty HbA 1c mezi aktivní a placebovou skupinou významněji nelišily. Studie ELIXA s lixisenatidem a studie EXCEL s exenatidem podá- vaným 1× týdně neprokázaly signifikantní vliv těchto látek na kombi- novaný kardiovaskulární cíl (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody). V případě studie EXCEL však došlo ke snížení celkové mortality. Ve studiích LEADER s liraglutidem, SUSTAIN 6 se subkutánně podá- vaným semaglutidem (Obr. 2.), i HARMONY s albiglutidem a REWIND s dulaglutidem (Obr. 3.) došlo k významnému poklesu kombinovaného kardiovaskulárního cíle. Ve studii PIONEER 6 srovnávající orální sema- glutid s placebem byl vliv na kardiovaskulární komplikace numericky vyšší pro semaglutid a byla potvrzena non-inferiorita, avšak nikoliv superiorita vůči placebu. Ve studii LEADER (liraglutid) byla snížena celková i kardiovaskulární mortalita. V ostatních kardiovaskulárních studiích s GLP-1 agonisty nebyla celková ani kardiovaskulární mortalita významně ovlivněna. Jak inkretinová lé č ba snižuje kardiovaskulární komplikace a je efekt p ř ítomen jen u n ě kterých GLP-1 agonist ů ? V uvedených kardiovaskulárních studiích s GLP-1 agonisty nedošlo ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací v případě lixisenatidu a exenatidu, zatímco u ostatních GLP-1 agonistů byla kardioprotektivita přítomná. Lze tedy říci, že nejde o efekt celé třídy, ale pouze vybraných preparátů. Neutrální vliv podávání gliptinů lze zřejmě do určité míry vy- světlit nižšími dosaženými hladinami GLP-1 a nepřítomností pozitivních vlivů na tělesnou hmotnost, krevní tlak a lipidy. Přesné vysvětlení rozdílů zodpovědných za různý efekt jednotli- vých GLP-1 agonistů na kardiovaskulární komplikace je obtížné. Nabízí se poločas daného preparátu (významně kratší u lixisenatidu než u ostatních), adherence pacientů k léčbě (byla relativně nízká ve studii EXCEL asi z důvodu relativně komplikované aplikace), případně rozdíly ve struktuře jednotlivých GLP-1 agonistů (preparáty s nižší homologií s lidským GLP-1 – exenatid a lixisenatid – kardiovaskulární komplikace neovlivnily) a také určité rozdíly v populacích jednotlivých studií. Rovněž přesný mechanismus účinku GLP-1 agonistů na snížení kar- diovaskulárních komplikací není zcela jasný. Z tvaru a charakteru křivek výskytu kardiovaskulárních komplikací a jejich rozdílů mezi placebovou a léčenou skupinou vyplývá, že efekt nastupuje v řádu roku až několika let podobně jako například ve studiích se statiny. To naznačuje efekt na stabilitu a progresi aterosklerotického plátu, což potvrzují i výsledky řady experimentálních studií. Zda jde opravdu převážně o tento me- chanismus nebo o kombinaci s jinými (vliv snížení hmotnosti, zlepšení dyslipidemie, poklesu krevního tlaku či zcela jiné mechanismy), ukáže až čas a výsledky dalších studií. Z dalších možných mechanismů stojí za zmínku ještě nefroprotek- tivní efekt většiny GLP-1 agonistů. V řadě studií zejména s liraglutidem, semaglutidem a dulaglutidem bylo prokázáno zpomalení progrese diabetické nefropatie – zejména snížení progrese a nového vzniku albuminurie. Vzhledem k těsné souvislosti diabetické nefropatie a kar- diovaskulárních komplikací může i toto snížení v dlouhodobějším horizontu přispívat ke kardioprotektivitě některých GLP-1 agonistů. Interpretace výsledk ů kardiovaskulárních studií: co z nich plyne pro klinickou praxi? K interpretaci výsledků uvedených studií je třeba vycházet z toho, že populace pacientů se v rámci jednotlivých studií dosti významně lišila, což může být zčásti zodpovědné za rozdílné výsledky. Studie se také do značné míry lišily počtem pacientů, délkou trvání a řadou dalších parametrů. Zatímco do většiny studií byli zařazeni převážně nebo výhradně pacienti s anamnézou prodělané kardiovaskulární příhody, ve studii REWIND (dulaglutid) tvořili více než 68 % populace nemocní v primární prevenci. Tato populace byla naopak minoritní ve studii LEADER (lirag- lutid), SUSTAIN 6 (semaglutid s.c.), EXSCEL (exenatid 1× týdně) i PIONEER 6 (semaglutid p.o.). Studie HARMONY (albiglutid) a ELIXA zahrnovaly pouze pacienty v sekundární prevenci. Z GLP-1 agonistů, které jsou k dispozici v České republice, tak máme pro liraglutid k dispozici důkazy o snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací i kardiovaskulární a celkové mortality a pro subkutánně podávaný semaglutid a dulaglutid důkazy o snížení kardiovaskulárních komplikací (kompozit smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálních cév- ních mozkových příhod a nefatálního infarktu myokardu). Aktualizovaná doporučení Americké diabetologické asociace/Evropské asociace pro studium diabetu doporučují nasazení GLP-1 agonistů jako léků druhé 0 0 3 Placebo Dulaglutide HR 0 ∙ 88 (95% Cl 0 ∙ 79 - 0 ∙ 99) p = 0 ∙ 026 A Composite cardiovascular outcome Cumulative risk (%) 6 9 12 15 18 1 2 3 4 5 6 Number at risk Placebo 4952 4791 4625 4437 4275 3575 742 Dulaglutide 4949 4815 4670 4521 4369 3686 741 Obr. 3. Primární kardiovaskulární endpoint (smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody) ve studii REWIND (dulaglutid vs. placebo)