Vnitřní lékařství 2/2020

KAZUISTIKA Cushingov syndróm a akromegália na podklade pikoadenómu hypofýzy 46 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(E-2): 43–47 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz sú exprimované z jediného morfologického bunkového typu) alebo plurimorfné (rôzne hormóny sú exprimované morfologicky divergent- nými bunkami) (5). Najčastejšie hormonálne asociácie sú s prolaktínom a rastovým hormónom. Z 20 popísaných prípadov ACTH-RH PHA sa u 11 pacientov klinicky prezentovali akromegalické príznaky, 2 pacien- ti mali Cushingovu chorobu, u 3 bola prítomná pituárna apoplexia, zatiaľ čo len 4 pacienti boli s klinickými príznakmi akromegálie a Cushingovej choroby (3). Histologicky boli u 19 pacientov hypofyzár- ne adenómy pozostávajúce z dvoch odlišných bunkových populácií, iba v 1 prípade bol dôkaz jednej bunky produkujúcej ACTH aj RH. Klinické prejavy PHA vyplývajú jednak zo samotného rastu tumoru a sú to bolesť hlavy, poruchy zrakových nervov, pri supraselárnom raste s následnými výpadkami zorného poľa. Na druhej strane sú prejavy vyplývajúce z hypersekrécie konkrétnych hypofýzových hormónov. V prípade našej pacientky išlo o ACTH-RH sekréciu a dominovali preja- vy Cushingovej choroby. Pre CS je charakteristický vzostup telesnej hmotnosti s centripetálnou distribúciou tuku, ukladanie tuku na krku (tzv. býčia šija), v oblasti tváre (tzv. mesiačikovitá tvár). Môže byť prítom- né aj ukladanie tuku v mediastine, alebo epidurálne v miešnom kaná- li (s možnými neurologickými prejavmi). Súčasne často dochádza k úbytku svalovej hmoty najmä v oblasti koreňových svalov. Pri CS môžu byť kožné zmeny ako purpurové strie, pletora tváre, známky hirzutizmu, akné, alopécia (u žien), zhoršené hojenie rán. Z kardiovas- kulárnych prejavov býva prítomná hypertenzia, ktorá vzniká ako násle- dok spoluúčasti nadbytku glukokortikoidov na pôsobenie mineralo- kortikoidov a katecholamínov. Z ďalších príznakov CS môže byť v kli- nickom obraze amenorea, hypofunkcia gonád, osteoporóza, psychické zmeny (emočná labilita, depresívne ladenie, afektívne poruchy, celková únavnosť, výpadky pamäti, poruchy koncentrácie), poruchy glukózovej tolerancie až diabetes mellitus (6). Diagnostika je založená na klinickom obraze, laboratórnych a zobrazovacích vyšetreniach. V laboratórnych parametroch nachádzame poruchu glukózovej tolerancie, polyglobú- liu, leukocytózu, lymfopéniu, trombocytózu. Môže byť prítomná hypo- kalémia a alkalóza. V moči stanovujeme voľný močový kortizol za 24hod (vysoké hladiny u CS), sérový kortizol v diurnálnom profile (8:00, 16:00, 20:00, 24:00 hod), ktorý má narušený cirkadiánny rytmus u CS a bazálne hladiny ACTH v sére (7). V diferenciálnej diagnostike CS využívame supresívne dexametazónové testy (1mg, 2mg a 8mg dexametazóno- vú blokádu). V lokalizačnej diagnostike využívame MR hypofýzy a CT nadobličiek. U pacientov s adenómami vylučujúcimi ACTH je primárnou terapiou transsfenoidálna operácia. Chirurgická liečba Cushingovej choroby dosahuje 91%mieru remisie u mikroadenómov, ale u pacien- tov s makroadenómami klesá až na 65% (8). Približne 10–20% dospelých má po 10 rokoch rekurenciu (8). Rádioterapia je určená pacientom, ktorí sú po resekcii subtotálne resekovaní, alebo zostávajú nadmerným se- krétorom. Pooperačná stereotaktická rádiochirurgia dosiahla remisiu u približne 68% pacientov s CS (9). Pri čakaní na účinky rádioterapie môžu byť indikované inhibítory adrenálnej steroidogenézy (adrenosta- tiká – ketokonazol a metyrapon, adrenolytikum – mitotan). Ketokonazol je derivát imidazolu inhibujúci steroidogenézu, používaný ako antimy- kotikum. V indikácií CS začíname dávkou 400mg denne, účinné dávky sú väčšinou v rozmedzí 3krát 200–400mg denne. Časté nežiaduce účinky sú gastrointestinálne (nauzea, zvracanie) a kožné (rash, alopécia). Najzávažnejším je hepatotoxicita. U mužov môže podávanie ketoko- nazolu viesť k poklesu libida a k vzniku gynekomastie. U Cushingovej choroby je možnosťou liečby aj pasireotid, ktorý priamo pôsobí na kortikotrofové adenómové bunky a sekréciu ACTH (10). Pasireotid sa viaže na somatostatínové receptory okrem 4. podtypu. Efektom liečby pasireotidom je zníženie hladiny voľného močového kortizolu o viac ako 50% u 50% pacientov a jeho normalizácia u 25% pacientov (11). Ešte lepšie výsledky sú dosiahnuté pri súčasnej terapii s kabergolínom (normalizácia hladín voľného močového kortizolu až v 53%) a s keto- konazolom (normalizácia v 88%) (12). Najzávažnejším nežiaducim efek- tom liečby je hyperglykémia, poruchy glukózovej tolerancie a vznik alebo zhoršenie diabetes mellitus (až v 73% prípadov) (13). V prípade nedostupnosti liekov, alebo pri ich intolerancii sa môže navrhnúť bila- terálna adrenalektómia. Vzhľadom k včasnej diagnostike a následnej liečbe akromegálie u našej pacientky nedošlo k rozvoju klinickej symp- tomatológie ochorenia. U akromegálie sa klinický obraz rozvíja postup- ne v priebehu niekoľkých rokov až desaťročí. Medzi najčastejšie prízna- ky a symptómy ochorenia patrí zvýšené potenie, parestézie, dysmorfia, artralgie, cefalea, slabosť, syndróm karpálneho tunela a poruchy zraku (14). Diagnostika sa zakladá na potvrdení vysokej hladiny rastového hormónu, najmä jeho nesupresibilite v orálnom glukózovom toleranč- nom teste ako aj vysokej hladine IGF-1. Zo zobrazovacích vyšetrení má dominantné postavenie MR hypofýzy. Pri liečbe adenómov vylučujúcich RH je transsfenoidálna chirurgia prvolíniovou terapiou. Efekt transfé- noidálnej chirurgie u akromegalikov s mikroadenómami je 85–90% a 65% pri makroadenómoch hypofýzy (15). Na Slovensku a v Českej republike podľa údajov z registra sellárnych tumorov (RESET) sú výsled- ky horšie. Normalizácia hladín IGF-1 u 81% pacientov po chirurgickej liečbe po 3 mesiacoch bola prítomná u 54,5%mikroadenómov a 42,4% makroadenómov (16). Pooperačná rádioterapia (lineárny urýchľovač alebo Leksellov gamma nôž) sa vykonáva pre čiastočne resekované nádory alebo keď hladiny RH zostávajú pooperačne zvýšené. Nástup účinku tejto liečby môže trvať aj niekoľko rokov. Analógy somatostatí- nu (SSA) sú liečbou prvej línie pre pacientov s akromegáliou. Ich pre- doperačné podávanie môže zvýšiť úspešnosť samotného chirurgické- ho zákroku (17). Dlhodobo pôsobiace formy oktreotidu a lanreotidu pôsobia najmä na somatostatínové receptory 2. typu a majú podobnú účinnosť (18, 19). Dlhodobo pôsobiaci oktreotid sa používa v dávkach 20–30mg i. m. à 4 týždne, lanreotid v dávke 60–120mg s. c. à 4 týždne. Efekt liečby SSA na normalizáciu hladín RH a IGF-1 sa značne líši medzi jednotlivými štúdiami v rozmedzí 20–70% (20). V nedávnej metaana- lýze bol publikovaný účinok SSA na normalizáciu hladín RH u 55% liečených pacientov a na normalizáciu hladín IGF-1 u 56% liečených pacientov, bez významného rozdielu medzi jednotlivými typmi SSA (21). Účinnosť liečby lanreotidom pri normalizácií hladín RH u novo- diagnostikovaných, neliečených pacientov bola iba 40% (22, 23). Zníženie objemu nádoru o viac ako 20% sa pozorovalo u 75% pacien- tov liečených s dlhodobo pôsobiacim oktreotidom a u 54,1% liečených lanreotidom, ale s rôznym trvaním sledovania (23, 24). Medzi najčastej- šie nežiaduce účinky liečby SSA patria dyspeptické ťažkosti, najmä hnačky a cholecystolitiáza. S pokračujúcou liečbou väčšinou intenzita