Vnitřní lékařství 2/2020

P Ř EHLEDOVÉ Č LÁNKY Diosmin/hesperidin – spolupracující tandem nebo je diosmin klí č ový a hesperidin jen neú č innou p ř ím ě sí? 100 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(2): 97–103 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz molekuly výrazně ovlivňují expresi biologicky vysoce aktivních glykosa- minoglykanů, významné složky endoteliálního povrchu. Jejich přítom- nost (jako heparany a dermatany) je nutná k zachování nesmáčivosti endotelu (antitrombotické působení), k regulaci proliferace buněčných složek cévní stěny (reparace defektů) a k zajištění defenzivních pochodů (např. obrana proti infekci či metastazování nádorů). Podobně hesperidin tlumí celou řadu regulačních mechanismů po- čínaje nukleárním transkripčním faktorem spouštějícím celou kaskádu imflamazomu – tj. faktorem NF-κB, tlumí expresi inducibilní NO-syntázy (iNOS) v místě zánětlivé reakce a inhibuje prozánětlivou cyklooxygenázu 2. typu (COX-2) a snižuje expresi prozánětlivých kináz typuMAPK (mitogen- -activated protein kinases). Dominantní klinický význammá zřejmě inhibice COX-2, enzymu syntetizujícího vazodilatační prozánětlivé prostaglandiny, které vedle aktivace imflamazomu aktivují též bolestivé podněty. Následné snížení nabídkymolekul akutní fáze, konkrétně CRP, vede k potlačení zánětu na více úrovních (5–8). Jednotlivá místa působení jsou uvedena na Obr. 2. Platnost těchto pozorování u člověka byla potvrzena v klinických studiích provedených na zdravé populaci i v subpopulacích, kdy jsou molekuly akutní fáze aktivované (9). Takovými populacemi jsou diabetici, nemocní s aterotrombotickou příhodou či s metabolickým syndromem (10–12). Doklad o tom, že se jedná skutečně o efekt hesperidinu, byl po- dán ve studii, kdy změny sledovaných zánětlivých cytokinů významně korelovaly s plazmatickou hladinou hesperidinu (13). Můžeme tedy uzavřít, že hesperidin má vlastní farmakodynamický účinek, konkrétně snižuje nežádoucí zánětlivou reakci provázející žilní insuficienci a nepřímo zasahuje též do aktivace hemostázy a fibrinolýzy. b) Jaký je farmakodynamický efekt monokomponentního diosminu? Též druhý biologicky aktivní flavonoid – diosmin – má celou řadu farmakodynamických účinků. Účinek diosminu je převážně zprostřed- kován jeho metabolitem – aglykonem diosmetinem. Jak v experimentu, tak v klinických studiích byl doložen protizánětlivý, antitrombotický účinek. Dále doložen antiexudativní efekt vedoucí k resorpci případných edémů tkáně (14–16). Efekt MPFF, tedy kombinace diosmin/hesperidinová frakce, dokládá řada studií, často studií velmi kvalitních. Naproti tomu monokompo- nentnímu diosminu dosud velká pozornost věnována nebyla. Není dostupná žádná in extenso publikovaná studie, která by srovnávala účinek diosminu proti placebu. Jediná studie s názvem EDEN byla v r. 2013 přednesena pouze ve formě přednášky a in extenso nebyly výsledky studie dosud publikovány (17). Tato dvojitě zaslepená, ran- domizovaná studie sledovala efekt diosminu 600 mg 1× denně (tedy v dávce nižší, než je doporučena) na ústup „bolestivých potiží“ u téměř 400 nemocných s chronickou žilní nedostatačností. Primárním cílem byla změna bolesti měřená na vizuální analogové škále pro hodnocení bolesti venózní etiologie. Výsledky neukázaly statisticky významný rozdíl v účinnosti ve srovnání s placebem. Nutno však zdůraznit, že v této studii byl diosmin poddávkován a léčba trvala jen 28 dnů, tedy nelze říci, že léčba byla prováděna lege artis. Hodnota studie je tak malá. Druhou studií je recentně publikovaná práce, bohužel nekontro- lovaná, která sledovala efekt diosminu v dávce 2× 600mg na cytokiny účastnící se zánětlivé kaskády – imflamazomu a na řadu růstových faktorů (18). Po tříměsíční léčbě u 35 nemocných s žilní insuficiencí došlo k vý- znamnému poklesu tumor necrosis factor α (TNFα), vascular endothelial growth faktoru (VEGF-A a VEGF-C), fibroblast growth faktoru 2 (FGF2) a interleukinu 6 (IL-6). Ze subjektivních ukazatelů došlo k mírné redukci otoků dolních končetin (obvod kotníku poklesl z 31,5 cm na 29 cm) a asi polovina nemocných udávala zmírnění bolestí. I přes absenci kontrolní skupiny je, podobně jako u hesperidinu, doložen protizánětlivý účinek diosminu, pokles koncentrace sledovanýchmarkerů zánětu byl skutečně významný. Např. v případě TNFα klesla koncentrace na 30 % výchozích hodnot. Naproti tomu efekt na klinické parametry, s ohledem na ote- vřenou a nekontrolovanou studii, přesvědčivý není. Místa působení jednotlivých faktorů uvedena na Obr. 2. Shrneme-li, pak je dobře doložen protizánětlivý a protektivní efekt diosminu při standardnímdávkování, nicméně nelze říci, že by byl doložen efekt na otoky a bolestivé příznaky provázející chronickou žilní insuficienci. c) Liší se efekt samotného diosminu od diosminu v kombinaci s hesperidinovou frakcí (MPFF)? Tato otázka je významná, v řadě případů jsme svědky, že teprve kombinace dvou léčiv vede k validnímu efektu. Experimentální studie sice nemusí odpovídat klinické praxi, nic- méně většina dokladů o farmakologických účincích léčiv je získána v laboratořích v pracech na zvířeti. Dostupná je práce na křečcích, kde autoři porovnávali antiexudativní efekt samotného diosminu a efekt jed- notlivých složek MPFF (diosminu, hesperidinu, isorhoifolinu a linarinu). Experimentálně sledovaný efekt odráží klíčový efekt klinický. Závěrem článku autoři shrnují výsledek: „Hesperidin, linarin a isorhoifolin, každý samostatně měl antiexudativní účinek větší než diosmin. Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce snižuje permeabilitu více než kterákoli ze složek podaných samostatně a lze předpokládat, že flavonoidy obsažené v MPFF mají synergistický účinek“ (19). Jsou dostupné tři studie porovnávající diosmin proti kombinaci diosminu s hesperidinovou frakcí (MPFF), všechny z devadesátých let minulého století. Jediná, zcela nedávná studie, bohužel nebyla dosud zveřejněna, byť uběhly téměř dva roky od ukončení. Jak tomu bývá v podobných případech, příčinou zprodlení mohou být rozpaky nad získanými výsledky. Podívejme se však na výsledky dosavadních studií. První dvojitě zaslepená randomizovaná studie zahrnovala 90 pacientů s chronickou žilní insuficiencí (20). Jedné podskupině pacientů byl podáván nemikronizovaný diosmin v dávkách 1000mg denně a druhé podskupině pacientů byla podávána MPFF v dávkách 1000mg denně, a to po dobu průměrně 28 dnů. Byly sledovány „funkční klinické příznaky“, tj. pocit tíhy, bolesti aj. v dolních končetinách, údaj o edému získán měřením obvodu kotníku, průtokové paramentry získány pletysmografickýmvyšetřeníms 20, 40 a 60 mm Hg žilní okluzí. Vedle účinnosti byla sledována též tolerance terapie. Podávání MPFF bylo v hodnocení paramentru „zmenšení obvodu kotníku“ i v objektivně zjištěných hodnotách žilní perfuze při pletysmografii statisticky významně účinnější než podávání diosminu, stejně tak byla lepší spokojenost účastníků studie s efektem léčby měřené ústupem potíží. Všechny uvedené ukazatele byly při léčběMPFF (proti nemikronizovanému