Vnitřní lékařství 2/2020

P Ř EHLEDOVÉ Č LÁNKY Diosmin/hesperidin – spolupracující tandem nebo je diosmin klí č ový a hesperidin jen neú č innou p ř ím ě sí? | 101 / Vnitř Lék 2020; 66(2): 97–103 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz diosminu) významně statisticky lepší na 99%hladině významnosti (p<0,01). Tolerance obou léčebných postupů byla srovnatelná. Obdobná dvojitě zaslepená randomizovaná studie porovnávala diosmin a MPFF, podávané dávky byly stejné jako ve studii předchozí, sledováno bylo měření obvodu kotníku, pletysmografické parametry s 20, 40 a 60 mm Hg žilní okluzí a tolerance terapie (21). Též v této studii bylo podávání MPFF v ovlivnění edému v oblasti kotníku statisticky významně účinnější než podávání diosminu (p < 0,01). Třetí studie zahrnovala 69 pacientů. Stejně jako v obou předešlých se jednalo o dvojitě slepou, randomizovanou studii (22). Tato studie je pouze citována různými autory, nelze ji však in extenso dohledat na relevantním zdroji informací (není obsažena ani v databázi Medline, ani v databázi Embase). Zde byly dávky odlišné, řídily se doporučenými dávkami výrobce. V prvé větvi byl jedné podskupině pacientů podáván diosmin (Diovenor® 600 mg) v dávkách 600 mg denně a ve druhé větvi pacientů byla podávána MPFF v dávkách 1 000 mg denně. Délka léčby byla průměrně 28 dnů. Účinnost byla sledována měřením obvodu dolní končetiny 10 cm a 30 cm nad kotníkem a kvalita subjektivního zlepšení dotazníky vyplněnými pacientem, tedy v obou případech sledováno objektivní i subjektivní hodnocení účinnosti. Podle autorů nebyly nalezeny statisticky významné rozdíly v hodnocených parametrech. Jediná recentní práce má charakter „non-inferioritní“ studie, srov- nává samotný diosmin s MPFF (diosmin/hesperidinová frakce) u 120 nemocných se žilní insudiciencí (23). Ač byla dokončena počátkem roku 2018, do konce r. 2019 nebyl publikován výsledek. Běžnou praxí pak je, že pozitivní výsledky, v tomto případě by to byla absence rozdílu mezi diosminem a MPFF, bývají zveřejněny bezprostředně. Shrneme-li, pak dvě in extenso publikované studie dokládají vý- znamnější efekt MPFF proti samotnému diosminu. Jediná studie, bo- hužel v plném znění nedohledatelná, rozdíl nenalezla. Na základě do- stupných dat rozhodně nelze uzavřít, že by samotný diosmin byl stejně účinný jako mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce. Naopak máme doklady, že klinicky významný rozdíl existuje. d) Jak dalece je doložen efekt kombinace diosminu/hesperidinové frakce (mikronizované purifikované flavonoidní frakce)? Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (v České republice léčivý přípravek Detralex®) je v současné době nejlépe prozkoumaným venofarmakem, jehož účinnost u chronického žilního onemocnění, včetně bércových vředů, a u akutní ataky hemoroidálního onemocnění lze považovat za jednoznačně doloženou. Uváděná nezpochybnitelnost účinnosti vychází z homogenních výsledků řady randomizovaných kon- trolovaných klinických studií, systematických přehledů a z provedených meta-analýz těchto studií. Tomu odpovídá i doporučení k užití, které je v posledních „guidelines“ klasifikováno jako „silné“ (24). Celkem bylo v minulosti publikováno několik desítek randomizo- vaných klinických studií, ve kterých byla podávána MPFF, a to oproti placebu nebo jiným venofarmakům. Tyto studie měly různé uspořádání a zahrnovaly různé počty pacientů. Sledované primární i sekundární cíle se lišily podle konkrétního sledovaného onemocnění (chronické žilní one- mocnění, bércové vředy, hemoroidy). Jejich analýza ukazuje, že účinnost MPFF u chronického žilní onemocnění včetně bércových vředů a u akutní ataky hemoroidálního onemocnění je velmi dobře doložena řadou dobře provedených randomizovaných kontrolovaných klinických studií, z nichž některé zahrnovaly řádově stovky pacientů. Z hlediska evidence based medicine lze MPFF považovat za prokazatelně účinnou a bezpečnou terapeutickou intervenci. hereditární a získané faktory méněcennosti žilní stěny –> žilní hypertenze • komprese vasa vasorum • hypoxie žilní stěny • ztráta žilního tonu aktivace zánětlivě reparačních mechanismů • porucha mikrocirkulace • trombotická pohotovost reakce spojené s hypoxií žilní stěny –> proliferace vasa vasorum, remodelace  aktivace vazoadhezivních mo- lekul (selektinu, ICAM, VCAM)  aktivace hypoxií indukovaného faktoru (HIF) –> proliferace vasa vasorum a přestavba žilní stěny  aktivace plejády prozánětlivých cy- tokinů (zejm. TNFα a interleukinu 6)  aktivace makrofágů  zvýšení koncentrace volných kys- líkových radikálů  aktivace faktoru NF-κB  produkce PAI-1 a fibrinogenu –> degenerace žilní stěny, po- rucha mikrocirkulace a zvýšení trombot. pohotovosti  aktivace plejády prozánětlivých cytokinů (zejm. TNFα, interleuki- nu 6, FGF2 a VEGF)  aktivace faktoru NF-κB  zvýšení produkce vazodilat. a promitotických prostanoidů (inhibicí COX-2)  aktivace makrofágů, uvolnění proteáz –> přestavba a degenerace žilní stěny, porucha mirocirkulace reakce aktivující zánět a protrombotické pochody v tkáni a v mikrocirkulaci reakce spojené s remodelací a dilatací žilní stěny, porucha mikrocirkulace Obr. 2. Význam jednotlivých faktorů ovlivňujících vývoj žilní insuficience, přestavbu cévní stěny a trombotickou pohotovost, místa působení hesperidinu (H) a diosminu (D). Je patrné, že některá místa působení diosminu a hesperidinu jsou společná, nicméně hesperidin má řadu dalších míst farmakodyna- mického působení H H H H H H H D D Vysvětlivky: ICAM – intercellular adhesion molecule, FGF2 – fibroblast growth factor 2, COX-2 – cyklooxygenáza 2, vaskulární endoteliální růstový faktor, další zkratky společné s Obr. 1.