Vnitřní lékařství 2/2020

FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Pioglitazon 122 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(2): 121–125 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz směrem od viscerálního k subkutánnímu tuku), mírně snižují krevní tlak a zlepšují funkci endotelu. Protizánětlivé účinky pioglitazonu jsou spojeny s poklesem hladin řady zánětlivých ukazatelů a mediátorů (C-reaktivního proteinu, matrixové metaloproteinázy-9, inhibitoru ak- tivátoru plazminogenu-1) a zvýšením produkce adiponektinu (3, 4). Pioglitazon také příznivě ovlivňuje vývoj a průběh nealkoholické jaterní steatózy (3). Snižuje albuminurii, působí ochranu podocytů renálních glomerulů a chrání také buňky hypoxického myokardu proti riziku reperfúzního poškození (4). Efekt pioglitazonu na metabolické parametry Několik randomizovaných klinických studií testujících monote- rapii pioglitazonem vůči placebu u nemocných s diabetem 2. typu zjistilo (během 12–26 týdnů léčby) pokles glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) o 0,8–1,1 % v závislosti na vstupním HbA 1c a dávce pioglitazonu (7). Recentní meta-analýza, která zahrnula 16 randomizovaných studií (asi 2600 jedinců), zjistila, že ve srovnání s ostatními antidiabetiky je pioglitazon v monoterapii stejně účinný jako deriváty sulfonylurey, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 a o něco účinnější než metformin (-0,12 % HbA 1c ) i akarbóza (-0,68 % HbA 1c ) (8). Při srovnatelné efekti- vitě z hlediska vlivu na HbA 1c byl pioglitazon účinnější v redukci gly- kemie na lačno (-0,24 mmol/l) a snižoval též signifikantně hladinu TG (-0,71 mmol/l). S jeho rostoucí dávkou se zvyšuje efekt na snížení HbA1c i glykemie (3, 8). Ze studie GLAL vyplývá, že po 2 letech jejího průběhu byl pioglitazon schopen udržet glykemickou kontrolu u vět- šího počtu pacientů než gliklazid (9). Ovlivn ě ní aterosklerózy a kardiovaskulárních p ř íhod Pozitivní vliv pioglitazonu na rizikové faktory a mediátory atero- sklerózy (hyperglykemie, inzulinová rezistence, dyslipidemie, hyper- tenze, viscerální adipozita, chronický zánět, endotelová dysfunkce) vedl k předpokladu, že tento lék může příznivě ovlivnit aterosklerotický proces a snížit riziko KV příhod. Klinická hodnocení zjistila, že pioglita- zon omezil narůst tloušťky intimy-medie společné karotidy (10, 11, 12), navodil regresi koronární aterosklerózy (12, 13), snížil riziko restenózy koronárního stentu (14, 15) a také oddálil rozvoj ischemické choroby dolních končetin (16, 17). Tři větší studie zkoumaly efekt pioglitazonu na výskyt KV příhod. Studie PROactive zahrnula 5 238 diabetiků 2. typu v sekundární prevenci a hodnotila účinek pioglitazonu vůči placebu během asi tříletého sledování (18). Primární složený endpoint, který zahrnoval celkovou mortalitu, nefatální infarkt myokardu (IM), cévní mozkovou příhodu (CMP), akutní koronární syndrom, revaskularizace koronár- ních a končetinových tepen a amputace nad kotníkem, sice nebyl signifikantně snížený (HR 0,90, p = 0,095), nicméně hlavní sekundární endpoint zahrnující pouze celkovou mortalitu, nefatální IM a CMP, poklesl významně, a to o 16 % (HR 0,84, p = 0,027). Subanalýza, která zahrnula jedince s předchozími IM nebo CMP, dokumentovala v této populaci 28% redukci následného IM a 47% redukci následné CMP (19). Studie IRIS testovala hypotézu, zda léčba pioglitazonem sníží výskyt rekurentních KV příhod (IM a CMP) u inzulin-rezistentních jedinců bez diabetu s již prodělanou ischemickou CMP nebo tranzitorní ische- mickou atakou (20). Randomizováno bylo 3 876 pacientů, primárním sledovaným cílem byl vznik fatální nebo nefatální CMP, či IM. V léčené skupině došlo během pětiletého sledování k významné 24% redukci primárního endpointu (HR 0,76, p = 0,007) a signifikantní byl také méně častý vývoj diabetu (HR 0,48, p < 0,001). Následná meta-analýza do té doby publikovaných studií s pioglitazonem zjistila 26% redukci hlavních KV příhod na vrub této terapie (21). Nedávno publikovaná italská studie TOSCA-IT zahrnula 3041 diabe- tiků 2. typu nedostatečně léčených metforminem, kteří byli randomizo- vání k léčbě pioglitazonem, nebo derivátem sulfonylurey (22). Sledováni byli v průměru 5 let a během této doby nebyl mezi oběma skupinami zaznamenán signifikantní rozdíl ve výskytu primárního složeného cíle (celkové mortality, nefatálního IM, CMP, či urgentní koronární revaskula- rizace, HR 0,96, p = 0,79). Ve skupině léčené pioglitazonembyl zjištěn jen nižší výskyt periferních vaskulárních příhod. Nemocní měli menší výskyt hypoglykemických epizod. U pacientů léčených deriváty sulfonylurey byla významně vyšší potřeba přidání další antidiabetické medikace. Studie TOSCA-IT se lišila od výše uvedených studií (PROactive a IRIS) především tím, že se jí účastnili dominantně diabetici v primární prevenci (pouze 11 % účastníků mělo anamnézu KV onemocnění) (3). Navíc průměrná dávka pioglitazonu byla pouze 23mg denně. Mnohými je kritizovaná za některé metodologické limitace (nezaslepený design, velký počet před- časných ukončení studie, nízký počet KV příhod, nízká průměrná dávka Obr. 1. Mechanismus účinku pioglitazonu Převzato a upraveno z publikace: Bailey CJ, Feher MD. Therapies for Diabetes: Inclu- ding Oral Agents and Insulins. BirminghamUK: Sherborne Gibbs Limited 2004 (40)