Vnitřní lékařství 2/2020

HLAVNÍ TÉMA Inkretinová lé č ba diabetu a kardiovaskulární komplikace 76 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(2): 74–81 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz a mortality, které se dále prohlubují u pacientů s neuspokojivou kompenzací DM 2. typu (4). Současná léčba DM 2. typu dokáže u řady pacientů kompenzaci významně zlepšit. Klasická antidiabetika (inzulin, deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon) vedou často ke zvyšování hmotnosti a také k po- stupnému zhoršování funkce β-buněk (5). Léčba deriváty sulfonylurey a inzulinem navíc zvyšuje riziko hypoglykemie, která může mít řadu závažných důsledků včetně prohloubení kardiovaskulárního rizika (6). Inkretinová léčba zahrnuje přístup založený na zvýšení endogen- ních hladin antidiabeticky působícího glukagon-like peptidu-1 (GLP-1) pomocí zablokování jeho štěpení dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4) – DPP-4 inhibitory neboli gliptiny – nebo podávání GLP-1 agonistů, které mají díky modifikované struktuře podstatně delší poločas než endogenní GLP-1 a působí po vazbě na receptor pro GLP-1 (7). Tato léčba byla také od svého uvedení na trh spojována s velkými nadějemi, jak pokud jde o snížení kardiovaskulárního rizika, tak i možnou ochranu beta-buněk. Zpomalení progresivního úbytku beta-buněk zatím v klinic- kých studiích u inkretinové léčby potvrzeno nebylo. Zatímco u gliptinů byl prokázán neutrální vliv na kardiovaskulární komplikace jednoznačně potvrzeno nebylo, řada GLP-1 agonistů v kardiovaskulárních studiích snížila výskyt kardiovaskulárních komplikací a některé z nich i celkovou a kardiovaskulární mortalitu (8). Antidiabetická lé č ba a kardiovaskulární komplikace Antidiabetická léčba byla tradičně hodnocena na základě účinnosti při zlepšení kompenzace diabetu posuzované jako snížení glykova- ného hemoglobinu (HbA 1c ) v kombinaci se sledováním bezpečnosti a nežádoucích účinků (vzestup hmotnosti, výskyt hypoglykemií atp.). Studie nutné k registraci nových antidiabetik nemusely být dlouhodobé (obvykle trvaly 6 měsíců, výjimečně 1 rok) a nebyl v nich systematicky sledován vliv na kardiovaskulární komplikace. Teprve v devadesátých letech a především v prvním desetiletí 21. století byly více prováděny studie primárně zaměřené na otázku, zda zlepšení kompenzace diabetu intenzivní antidiabetickou léčbou povede také ke snížení rizika kardio- vaskulárních komplikací. Na základě jasné korelace mezi neuspokojivou kompenzací diabetu a zvýšením rizika kardiovaskulárních komplikací bylo předpokládáno, že strategie intenzivnější léčby diabetu vedoucí ke zlepšení kompenzace bude mít za následek i snížení četnosti kardi- ovaskulárních komplikací. Zásadní informace o vlivu antidiabetik na kardiovaskulární kom- plikace (před zavedením inkretinové léčby a gliflozinů) tak pochá- zejí především z britské studie UKPDS a jejího prodloužení a ze studií ADVANCE, ACCORD a VADT. Studie UKPDS byla prováděna u pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu dosud bez kardiovaskulárních komplikací (9). Tato studie prokázala, že časná intenzivní léčba diabetu vede ve srovnání s léčbou méně intenzivní ke snížení kardiovaskulární mortality i morbidity, a to již po deseti letech v případě metforminu, respektive po ještě delším časovém období (zjištěno až při prodlouženém sledování) v případě derivátů sulfonylurey či inzulinu. Do studie však bylo z dnešního pohledu zařazeno relativně málo pacientů, a tak její výsledky nejsou zejména v kardiologických kruzích považovány za dostatečně přesvědčivé. Studie ADVANCE, ACCORD a VADT byly provedeny naopak u paci- entů s delším trváním neuspokojivě kompenzovaného diabetu a s vy- sokým kardiovaskulárním rizikem (10–12). Tyto studie neprokázaly, že by intenzivní antidiabetická léčba pozitivně ovlivnila kardiovaskulární komplikace či mortalitu. Naopak výskyt mikrovaskulárních komplika- cí (zejména diabetické nefropatie) při intenzivnější léčbě významně poklesl. Diabetická větev studie ACCORD byla dokonce předčasně ukončena pro neočekávané zjištění zvýšené mortality u intenzivně léčených pacientů (13). Přesný důvod zvýšené mortality u intenzivně léčených pacientů nebyl dosud objasněn. Lze nicméně předpokládat, že se jednalo o zvýšení rizika hypoglykemie. Intenzivní léčba v těchto Tab. 1. Kardiovaskulární studie s GLP-1 agonisty ELIXA LEADER SUSTAIN-6 EXSCEL HARMONY REWIND PIONEER 6 testovaný lék lixisenatid liraglutid semaglutid s.c. exenatid Albiglutid dulaglutid semaglutid p.o počet pacientů 6068 9340 3297 14752 9463 9901 3183 + KVO 100 % 72,4 % 72,2 % 73,1 % 100 % 31,5% 84,7 % medián sledování 25 měsíců 45,6 měsíců 25,2 měsíců 38,4 měsíců 19,2 měsíců 64,8 měsíců 15,9 měsíců MACE-3 endpoint 13,4 % vs. 13,2 % 13,0 % vs. 14,9 % HR 0,87 6,6 % vs. 8,9 % HR 0,74 11,4 % vs. 12,2 %, 7 % vs. 9 % HR 0,78 12,0 % vs. 13,4 % HR 0,88 3,8 % vs. 4,8 % nefatální IM 8,9 % vs. 8,6 % 6,0 % vs. 6,8 % 2,9 % vs. 3,9 % 6,2 % vs. 6,4 % 2,43 vs. 3,26 HR 0,75 4,1 % vs. 4,3 % 2,3 % vs. 1,9 % nefatální CMP 2,2 % vs. 2,0 % 3,4 % vs. 3,8 % 1,6 % vs. 2,7 % HR 0,61 2,1 % vs. 2,4 % 1,25 % vs. 1,45 % 2,7 % vs. 3,5 % HR 0,76 0,8 % vs. 1,0 % úmrtí z KV příčin 5,1 % vs. 5,2 % 4,7 % vs. 6,0 % HR 0,78 2,7 % vs. 2,8 % 4,6 % vs. 5,2 % 3 % vs. 3 % 6,4 % vs. 7,0 % 0,9 % vs. 1,9 % HR 0,49 hospitalizace pro srdeční selhání 4,0 % vs. 4,2 % 4,7 % vs. 5,3 % 3,6 % vs. 3,3 % 3,0 % vs. 3,1 % samostatně neuvedeno 4,3 % vs. 4,6 % 1,3 % vs. 1,2 % celková mortalita 7,0 % vs. 7,4 % 8,2 % vs. 9,6 % HR 0,85 3,8 % vs. 3,6 % 6,9 % vs. 7,9 % HR 0,86 2,44 vs. 2,56 10,8 % vs. 12,0 % 1,4 % vs. 2,8 % HR 0,51 + KVO – podíl nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním, MACE-3 endpoint – výskyt KV úmrtí, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda. Tučně jsou (spolu s HR – hazard ratio) zvýrazněny výsledky, kdy byly rozdíly v četnosti příhod mezi skupinou s testovaným lékem a placebem statisticky významné v pří- padě studie, respektive horní limit 95 % intervalu spolehlivosti (CI) byl nižší než 1 (studie PIONEER 6)