Vnitřní lékařství 2/2020

P Ř EHLEDOVÉ Č LÁNKY Aktuality v lé č b ě a prevenciklostridiové kolitidy | 25 / Vnitř Lék 2020; 66(E-2): 24–28 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vlastní patogenezi CDI m ů žeme rozd ě lit do 3 fází První fáze představuje alteraci mikroflóry tlustého střeva v důsled- ku působení různých podnětů. Nejčastějším inzultem, který narušuje přirozenou diverzitu intestinálního ekosystému, je léčba širokospek- trými ATB. Za nejrizikovější skupiny jsou v současnosti považovány aminopeniciliny, fluorochinolony, cefalosporiny a linkosamidy. Klostridia jsou k těmto ATB rezistentní, v prostředí s limitovanými zdroji živin tak získávají kompetetivní výhodu, množí se a snadněji se dostávají do kontaktu s epitelem tlustého střeva. Přehled rizikových ATB uvádí Tab. 1 (5). U pacientů působí prakticky vždy řada rizikových faktorů ve vzájemné součinnosti, komplexně. Patří k nim např. i porušená motilita střeva, celková imobilita pacientů, snížená kyselost žaludečního sekretu, vyšší věk, sekundární imunodeficience se sníženou tvorbou slizničních IgA protilátek a další (4). Za druhou fázi patogeneze můžeme považovat procesy vedoucí k vlastní klinické manifestaci onemocnění. Patogeneticky zde účinkují proteinové toxiny A (enterotoxin) a toxiny B (cytotoxin). Závažnost CDI kolísá od lehkých průjmů až po fulminantní pseudomembranózní ko- litidu s potenciálně fatálními komplikacemi, jako jsou sepse, paralytický ileus a toxické megakolon (3). Za třetí fázi patogeneze CDI je dnes považován určitý interval zvýšené „zranitelnosti“ střeva (the window of vulnerability) po ukončení léčby ataky CDI s extrémně vysokým rizikem rekurence. Tato perioda začíná již v okamžiku dosažení subinhibiční hladiny ATB použitého k léčbě CDI v tlustém střevě a končí až plnou restitucí střevní mikrofló- ry přibližně po 8 týdnech. K léčbě CDI v současnosti používáme ATB, která kromě účinku na Clostridioides difficile působí destruktivně i na řadu dalších bakterií, jež jsou součástí střevní mikrobioty. Klostridia ale i po léčbě přežívají ve střevě v podobě vysoce odolných spor. V terénu výrazně alterovaného střevního ekosystému se tyto spory mohou velmi rychle vyvinout do vegetativních forem a začít opětovně produkovat toxiny, mluvíme pak o relapsu CDI (3, 4). Jedním z cílů farmaceutického průmyslu je vývoj nových antibio- tických přípravků, které by působily selektivněji na Clostridioides difficile . Odlišným způsobem ochrany ekosystému tlustého střeva může v bu- doucnu být i použití specifických enzymů, které degradují v tenkém střevě nadbytečné molekuly ATB, ty následně již nepoškozují mikro- flóru v aborálnějších etážích střeva. Přitom ale nedochází k ovlivnění účinku parenterálně podaného ATB. Klinické studie fáze 2 s enzymem ribaxamasou (SYN-004), který je podáván současně s intravenózními betalaktamovými ATB, vykazují slibné výsledky jednak ve snížení rizika indukce CDI, jednak v ochraně před kolonizací střeva multirezistentní- mi kmeny bakterií (6). Období vulnerability střeva představuje rovněž nejvhodnější moment, kdy můžeme terapeuticky zasáhnout pomocí fekální bakterioterapie, event. pasivní imunoterapií. Terapeutický algoritmus a novinky v lé č b ě CDI Strategie léčby CDI je vždy individuální, léčebný postup je determi- nován zejména závažností kolitidy a počtem předchozích epizod one- mocnění. Aktualizace algoritmu léčby CDI byla recentně publikována kolektivem holandských autorů (6). V publikaci je mimo jiné zpřesněna definice klostridiové kolitidy. Ataka CDI je nyní definována jako klinic- ký obraz průjmového onemocnění (3 a více řídkých stolic za 24 hod nebo řídké stolice s větší frekvencí, než je u daného jedince obvyklé), ileózního stavu nebo toxického megakolon se současným průkazem volných toxinů nebo toxigenních kmenů Clostridioides difficile ve stolici. V případě nálezu toxigenního kmene klostridií (kultivačně či některou z metod založených na amplifikaci nukleových kyselin) definice nově vyžaduje i vyloučení alternativních příčin průjmového onemocnění či ileózního stavu (6). Aktuálně je panelem expertů z různých zemí v rámci studijní skupiny pro Clostridioides difficile (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Study Group on Clostridioides difficile – ESGCD) připravován nový oficiální doporučený postup pro léčbu CDI. V ČR jsou k léčbě CDI registrovány 3 přípravky: metronidazol, vanko- mycin a fidaxomicin. Před poslední aktualizací terapeutických algoritmů byl za úhelný kámen léčby nekomplikované první ataky CDI považován metronidazol, v případě závažné kolitidy pak perorální vankomycin. Podání proti Clostridioides difficile selektivněji účinkujícího fidaxomicinu bylo rezervováno pro případy rekurencí. Intravenózní administrace metronidazolu byla indikována v případech nemožnosti perorálního příjmu (metronidazol se téměř dokonale vstřebává již v horních částech trávicího traktu, do tračníku se dostává intestinální sekrecí) (7). Během posledních 5 let bylo nicméně publikováno několik studií, které prokáza- ly inferioritu metronidazolu oproti vankomycinu v léčbě i nezávažných prvních epizod CDI. Klinické studie prokazují jednak v řadě zemí nižší citlivost některých ribotypů Clostridioides difficile k metronidazolu a sou- časně nedostatečnou intestinální koncentraci tohoto ATB v distálních etážích tračníku. V rámci ČR jsou případy rezistence k metronidazolu naštěstí stále raritní (méně než 5 % izolátů Clostridioides difficile ). Zejména tak pro nedostatečnou koncentraci dosahovanou ve střevním obsahu, Graf. 1. Vzestup incidence CDI 2008 303 473 761 1552 Počet nově hlášených případů CDI Incidence CDI v ČR v letech 2008–2017 Zdroj: Dostupné z WWW: <http://www.szu.cz> 2241 3046 4097 5158 4563 4592 1000 2000 3000 4000 5000 6000 0 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 Tab. 1. Přehled antibiotik rizikových z indukce klostridiové kolitidy. Upraveno podle (5) Bezpečné Rizikové Vysoce rizikové Aminoglykosidy Metronidazol Teicoplanin Rifampicin Chloramphenicol Tetracykliny Karbapenemy Daptomycin Tigecyklin Cotrimoxazol Makrolidy Ostatní peniciliny Fluorochinolony Linkosamidy Cefalosporiny Ampicilin/amoxicilin