Vnitřní lékařství 3/2020

HLAVNÍ TÉMA Jsou inhibitory protonové pumpy účinným a bezpečným lékem nejen v profylaxi gastrointestinálního krvácení při antitrombotické léčbě? | 173  / Vnitř Lék 2020; 66(3): 169–179 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Interakce IPP s klopidogrelem Jak bylo řečeno, interakce IPP s klopidogrelemmá jiný mechanismus, je inhibována aktivace proléčiva na aktivní metabolit. V tomto ději má klíčovou úlohu oxidáza CYP 2C19, kterou IPP v různé míře tlumí. Je‑li počáteční přeměna mateřské látky na 2-oxoklopidogrel příliš pomalá, je klopidogrel téměř všechen inaktivován hydrolýzou. Vázne‑li konverze na aktivní metabolit, snižuje se protidestičkový efekt. Na výslednou koncentraci aktivního metabolitu má vliv nejen inhibice CYP 2C19, ale též farmakogenetické vlivy na úrovni absorpce klopidogrelu (aktivita transportéru P‑gp), aktivita hydrolázy CES-1 či aktivita polymorfního enzymu CYP 2C19. Proto je obtížné sledovat izolovaně vliv pouze IPP. Klinický význam inhibice izoenzymu CYP 2C19 komedikací IPP s klopidogrelem je diskutován téměř 20 let. Problémem je, že nejsou validní kontrolované prospektivní studie. Jediná studie COGENT s větším počtem probandů sice doložila snížení krvácení z horní části traktu bez vzestupu výskytu velkých vaskulárních příhod, ale léková forma vyvinutá firmou Cogent umožnila asymetrické uvolnění IPP a klopidogrelu (16). Aktivace proléčiva tak byla inhibována méně. Tato skutečnost se prav‑ děpodobně uplatnila na zachování efektu klopidogrelu, bohužel tato léková forma není dostupná. Navíc nemocní byli současně léčeni ASA v problematické enterosolventní formě. Ostatní kontrolované studie byly nevýznamné pro malý počet probandů, počet velkých vaskulárních příhod ve všech dohromady nedosáhl ani 50. Zbývají tedy studie retrospektivní a post‑hoc analýzy. V roce 2018 vyšla velká metaanalýza 27 studií (více než 150 000 probandů) sledu‑ jící výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE, kardiovaskulární mortalitu a samostatně výskyt infarktu myokardu při léčbě klopido‑ grelem s či bez komedikace IPP (17). Při zařazení všech prospektivních i observačních studií stouplo riziko MACE při léčbě IPP o více než pětinu (HR = 1,22; CI 1,06–1,396, p = 0,004). Riziko kardiovaskulární mortality se zvýšilo rovněž o pětinu, výsledek však nedosáhl signifikan‑ ce (RR = 1,21; CI 0,97-1,50, p = 0,09). Riziko infarktu myokardu stouplo o více než 40 % (HR = 1,43; CI 1,24–1,66, p < 0,001). Při samostatném hodnocení randomizovaných studií (včetně post‑hoc analýz studií, v nichž byly IPP užívány jen nepravidelně) signifikance vymizela, nic‑ méně např. u kardiovaskulární mortality trend přetrvával a vzestup o 2,3 (HR = 1,67; CI 0,40–7,0) byl varující. Problémem této i dalších analýz je absence rozdělení efektu podle užitého inhibitoru protonové pumpy. Třetí generace blokátorů ADP receptorů – prasugrel, tikagrelor či kangrelor již nevyžadují bioaktivaci problematickou oxidázou CYP 2C19 a lékové interakce s IPP nejsou známy. Interakce IPP s duální protidestičkovou léčbou (ASA, klopidogrel) Komedikace duální protidestičkové léčby s IPP je velmi častá, užívá ji kolem 1,2 pacientů léčených ASA s klopidogrelem. Lze předpokládat, že zde by interakce měla mít aditivní efekt, uplatní se nižší dostupnost ASA a omezená bioaktivace klopidogrelu. Jaká tedy jsou klinická data? I pro tento typ protidestičkové léčbymámemálo dat z kontrolovaných studií. Studie COGENT sice byla provedena při bazální medikaci enterosol‑ ventní ASA, ale právě užití této dubiózní lékové formy ji činí pro daný účel špatně použitelnou. Zbývá tedy opět relativně čerstvámetaanalýza 35 studií (převážně observačních) sledujících efekt přidání IPP k duální protidestič‑ kové léčbě (18). I zde studie randomizované, kde rozhodující většinu dat poskytla studie COGENT, neukázaly vliv IPP na zvýšení výskytu vaskulár‑ ních příhod. Naopak analýza observačních studií (s více než 250 000 pro‑ bandů) našla významný nárůst rizika velkých vaskulárních příhod typu MACE o 1.3 již po roce komedikace IPP (HR 1,35; CI 1,18–1,54). Stejný byl nárůst výskytu infarktumyokardu (HR 1,33; CI 1,15–1,55), iktu téměř o 50 % (HR 1,49; CI 1,2–1,84) či trombóz ve stentu o třetinu (HR 1,34; CI 1,16–1,55). Celkovámortalita stoupla po 6 letech léčby o třetinu (HR 1,32; CI 1,00–1,73). Při analýze efektu samotného omeprazolu (jen u malého počtu studií) nebyl pozorován rozdíl proti ostatním IPP. Podobná, zcela recentní metaanalýza, zařadila do výběru, vedle kombinace klopidogrel.ASA, též studie s kombinací tikagrelor.ASA či prasugrel.ASA (19). Opět byl analyzován výskyt příhod s či bez komedikace IPP. Data ze 4 studií randomizovaných (opět většinu dat reprezentovala studie COGENT) byla postavena na analýze několika tisících pacient.roků, kdežto data z 35 observačních studií byla získána na základě stovek tisíc pacient/roků. Výsledky jsou pro přehlednost prezentovány v grafu zvlášť pro studie randomizované a zvláště pro observační (Grafy 2a, 2b). Shrneme‑li data o lékových interakcích IPP s protidestičkovou léčbou, trvá naléhavé podezření na významné snížení efektu ASA (v účinné rychle rozpustné formě) i významné snížení účinku klo‑ pidogrelu. Výsledkem je snížení efektu jak jednotlivých komponent (ASA i klopidogrelu), tak duální protidestičkové léčby. Snahou snížit výskyt krvácení do trávicího traktu tak pravděpodobně ztrácíme i te‑ rapeutický efekt, minimálně jeho část. Vlastní snížení rizika krvácení do horní části trávicího traktu se zdá být zcela logické, nicméně bylo přítomno jen v části retrospektivních studií. Kontrolovaná randomi‑ zovaná megastudie COMPASS – pantoprazol však prakticky význam‑ ný efekt na pokles hemoragických příhod neprokázala. Nejasné jen zůstává, zda se jedná o následek skutečné „gastroprotekce“ inhibitorů protonové pumpy či zda převažuje snížení protidestičkového účinku. Vlastnímu ochrannému účinku IPP se věnuje následující část. Klinický význam IPP na úrovni gastroprotekce Inhibitory protonové pumpy snižují sekreci kyseliny solné v kon‑ covém článku, tedy na všechny podněty (stimulaci gastrinem, his‑ taminem i cholinergní stimulací). Jedná se o nejúčinnější léčbu, jsou schopny udržet pH v žaludku nad 4 téměř po dobu 24 hod, jak postprandiálně, tak noční sekreci. Na rozdíl od blokátorů H 2 re‑ ceptorů se neobjevuje tachyfylaxe, není nutná eskalace dávky. Tyto vlastnosti vedou k jednoznačné preferenci této skupiny v léčbě a v profylaxi řady afekcí horní části trávicího traktu (léčba peptických vředů, eradikace Helicobacter pylori , Zollinger‑Ellisonův syndrom, léčba a profylaxe erozivní i neerozivní ezofagitidy včetně refluxní choroby či profylaxe peptických vředů při antiflogistické léčbě). O těchto indikaci není pochyb, inhibitory protonové pumpy jsou stále nejúčinnější léčbou v porovnání s ostatními gastroprotektivy (20). Dnes si již léčbu bez IPP nedovedeme představit a její význam není zpochybňován. Účinnost a bezpečnost nové generace supre‑ sorů žaludeční acidity, blokujících protonovou pumpu reverzibilně, tzv. prazanů (např. vonoprazan), je prověřována.