Vnitřní lékařství 3/2020

HLAVNÍ TÉMA Jsou inhibitory protonové pumpy účinným a bezpečným lékem nejen v profylaxi gastrointestinálního krvácení při antitrombotické léčbě? 176 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(3): 169–179 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Naštěstí žádný z uvedených nežádoucích účinků není skutečně akutně život ohrožující, resp. u závažných komplikací je jejich frekvence nízká. O významu omezené absorpce bivalentních kationtů – kalcia a magnezia – na případný vznik srdečních arytmií nejsou data. Pouze lékové interakce, zejména interakce s antitrombotiky, jsou skutečně významné a mohou zvyšovat riziko vaskulárních příhod i mortalitu již brzo po zahájení léčby. Oslabení účinku některých antitrombotik (kyseliny acetylsalicylové, klopidogrelu či dabigatranu) sníží protektivní efekt léčby. Vliv IPP na kardiovaskulární a celkovou mortalitu Poslední otázkou, kterou je třeba se zabývat, je otázka bezpečnosti IPP. Zejména bezpečnosti dlouhodobé. Vedle řady specifických a ne zjevných nežádoucích účinků, které jsou naštěstí vzácnější, se v po‑ sledních letech setkáváme s narůstajícím počtem prací poukazujících na zvýšení kardiovaskulární i celkové mortality při léčbě IPP. Jak dalece je toto obvinění opodstatněné a jaké mohou být příčiny negativního dopadu na prognózu? Jedná se o specifickou vlastnost IPP, či se objevuje i u jiných lékových skupin snižujících žaludeční aciditu? Předně je nutno předeslat, že nemáme žádnou dlouhodobou a stran počtu zařazených nemocných validní randomizovanou studii, která by sledovala riziko IPP z pohledu vyšší incidence vaskulárních příhod či mortality. Všechna předložená data jsou z analýz registrů, často registrů skutečně „mamutích“. Nad všemi celkem koherentními výsledky nelze jen mávnout rukou a říci, že se jedná o observační studii v případě, že se nám to nehodí. Jindy naopak, když se nám to hodí, bereme retrospektivní studie vážně s tím, že se jedná o „reálnou praxi“. Data jsou vzata z renomovaných databází, např. z celoamerického registru „US veterans“ či jiné analýzy byly provedeny plátci zdravotní péče. Je tak nepravděpodobné, že by se jednalo o iniciativu „průmyslu“ v rámci připravovaného nástupu reverzibilních blokátorů protonové pumpy, neboli prazanů. Žádná z těchto prací totiž není japonská, tedy ze země, kde jsou prazany již do praxe zavedeny. Nicméně zůstávejme obezřetní, v minulosti jsme podobnou aktivitu PR agentur zaznamenali v situaci, kdy bylo potřeba zpochybnit efekt staršího zavedeného léku s připravovaným nástupem léku nového. Vzpomeňme jen vlnu článků o „aspirinové rezistenci“, která se objevila „náhodou“ těsně před uvedením klopidogrelu či zcela nepřiměřené zdůrazňování myalgií/myopatií při léčbě statiny v době před nástupem inhibitorů PCSK9. Vliv IPP na výskyt vaskulárních a dalších příhod – porovnání se stavem bez léčby Jedna z prvých retrospektivních analýz poukazujících namožný nega‑ tivní dopad léčby IPP na výskyt kardiovaskulárních onemocnění byla studie z roku 2013 (30). Běhemvíce než 10 let autoři sledovali v populaci provincie Ontaria výskyt infarktu myokardu a srdečního selhání během prvých týdnů léčby IPP. Kontrolou byl výskyt sledovaných jednotek v období bez podávání IPP u stejné populace. V období léčby IPP byl zaznamenán 80% vzestup výskytu infarktu myokardu (HR 1,8; CI 1,7–1,9), resp. 2595 příhod proti 1439 příhodám. Stejný byl i vzestup výskytu srdečního selhání. Zcela stejný, 80% vzestup příhod byl pozorován během obdobného 12týden‑ ního užívání blokátorů H 2 receptorů (2384 příhod proti 1336 příhodám). Výhodou této observace je kontrolní období, velký počet příhod a nezá‑ vislost zadavatelů studie na průmyslu. Naopak slabinou studie je absence údajů o konkomitantní léčbě – kolik probandů bylo léčeno klopidogrelem a kolik ASA. Častá léčba ASA by např. mohla vysvětlit vyšší výskyt koronár‑ ních příhod v obou skupinách – IPP i blokátorů receptorů H 2 , u obou se může projevit nižší dostupnost ASA a nižší protidestičkový efekt při supresi žaludeční acidity. Další velkou studií, tentokrát z Národního dánského registru, by‑ la studie u 55 000 nemocných po infarktu myokardu (31). Část ne‑ mocných byla léčena ASA, část klopidogrelem. Sledován krátkodobý (3 týdny) efekt komedikace IPP na prognózu pacientů léčených klopi‑ dogrelem (s či bez ASA) či jinou protidestičkovou strategií, zejména samostatně ASA. V klopidogrelové větvi byl zvýšen výskyt velkých vaskulárních příhod téměř o třetinu (o 29 % při Coxově regresní analýze: HR 1,29; CI 1,17–1,42 a o 35 % při analýze užitím statistického párování PSM: HR 1,35; CI 1,22–1,45). V druhé větvi léčené ASA bylo zvýšení stejné (o 29 % dle regresní analýzy, HR 1,29; CI 1,21–1,37, resp. dle analýzy PSM o 45 %, HR 1,43; CI 1,34–1,53). Rozdíl patrný v obou větvích nezávisel na typu protidestičkové léčby, což je v souladu s tím, co bylo již řečeno o interakcích, tedy se skutečností, že inhibitory protonové pumpy snižují efekt jak kyseliny acetylsalicylové, tak klopidogrelu. Problémem této studie, vedle krátkého trvání, byly rozdíly (v komorbiditách a věku) v populaci s IPP a bez IPP. Nicméně efekt se neměnil ani po adjustaci. Delší (4 měsíce trvající) a větší studie (250 000 probandů) na dané téma, tentokrát v populaci bez vaskulární anamnézy, tj. s nízkým rizi‑ Tab. 2.  Statistická analýza celkovémortality amortality podle jednotlivých příčin ve skupině léčené IPP a léčené blokátory receptorů H2 (H2RI) během 10 let sledování více než 200 000 pacientů indikovaných k léčbě pro vředovou chorobu či GERD v databázi Veterans Affairs. Podle (37) mortalita podle skupin riziko při léčbě H2RI vs. IPP celková mortalita HR 1,17 (CI 1,10–1,24) vaskulární mortalita HR 1,19 (CI 1,07–1,33) onkologická mortalita HR 1,18 (CI 1,03–1,35) respirační mortalita HR 1,05 (CI 0,94–1,24) neurologická mortalita HR 1,25 (CI 0,94–1,67) nefrologická mortalita HR 1,94 (CI 1,41–2,68) mortalita na infekce HR 1,66 (CI 1,21–2,35) Graf 5.  Pokles hospitalizací pro krvácení z horní části trávicího traktu při ko- medikaci IPPs jednotlivýmiperorálnímiantikoagulanciivdatabáziMEDICARE. Analýzadatod1,6milionunemocných léčených jednotlivýmiantikoagulancii. Incidencehospitalizacívyjádřenapočtempříhodna10000pacient.roků.Podle (21)