Vnitřní lékařství 3/2020

HLAVNÍ TÉMA Jsou inhibitory protonové pumpy účinným a bezpečným lékem nejen v profylaxi gastrointestinálního krvácení při antitrombotické léčbě? | 177  / Vnitř Lék 2020; 66(3): 169–179 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz kovým skóre, byla provedena u pojištěnců zdravotní pojišťovny USA (32). Zařazeni byli probandi nově užívající IPP, kontrolní skupina bez IPP odpovídala věkem, rizikem, pohlavím apod. Sledován byl výskyt infarktu myokardu. Po 4 měsících od zahájení léčby IPP vzrostlo riziko infarktu myokardu o téměř 60 % (HR 1,58; CI 1,11–2,25), přitom v prvém týdnu léčby bylo riziko dokonce 4násobné (HR 4,61; CI 1,76–12,1). V ab‑ solutních číslech však bylo riziko velmi malé, jeden infarkt myokardu na každých 4 000 léčených v prvých dnech IPP. Vzhledem k odpovídající charakteristice populace v obou větvích a velkému počtu probandů jsou data podporující negativní dopad léčby IPP na výskyt vaskulárních příhod věrohodná. Nicméně přínos léčby v tomto případě, tj. při velmi malém absolutním riziku aterotrombotické příhody, převyšuje riziko. Pro úplnost je vhodné uvést i relativněmalou studii (700 nemocných, 400 z nich bylo léčeno IPP), do které byli zařazeni pacienti s ICHS léčení ASA či klopidogrelem, sledováni 2–4 roky (33). Léčba IPP byla nezávislým faktoremzvyšujícímvýskyt velkých vaskulárních příhod, úmrtí či srdečního selhání na dvojnásobek při Coxově analýze (HR 2,2; CI 1,2–4,2, P < 0,007). Stejné zvýšení bylo doloženo při použití metody statistického párování (HR 1,9; CI 1,04–3,5, P < 0,028). Malý počet probandů a rozdílné rizikové skóre v obou kohortách je hlavním nedostatkem této studie. Nicméně tato data ukazují, že v rizikové populaci, po koronární příhodě léčené protidestičkovou léčbou, mohou IPP riziko zvyšovat výrazně. Poslední retrospektivní analýza, opět u nemocných s ICHS lé‑ čených v rámci sekundární prevence kyselinou acetylsalicylovou (neléčených klopidogrelem), došla k závěru, že léčba nezvyšuje výskyt vaskulárních příhod (34). Tato studie byla podobná studii předešlé, podobné byly i nálezy, jen nebylo dosaženo statistické významnosti. Byť článek vyšel v prestižním časopise, lze se závěrem, že léčba IPP je zcela bezpečná, polemizovat. Do studie bylo zařazeny necelé 300 pacientů v každé větvi, hodnocena byla data v průměru za 3 roky komedikace IPP. Výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE (IM, iktus a úmrtí z vaskulárních příčin) byl 21,4 % (294 příhod) ve skupině užívajících IPP a 13,5 % (231 příhod) ve skupině bez léčby. Výsledek, tj. o třetinu vyšší výskyt MACE při léčbě IPP, sice nebyl statisticky významný (HR 1,32; CI 0,8–2,4), ale velmi malý počet probandů nedovoluje závěr, že léčba IPP je stran KV rizika zcela bezpečná. Obdobný výsledek, tj. nesignifikantní nárůst o 1.3, byl nalezen pro celkovou mortalitu (HR 1,33; CI 0,9–1,9), konkrétně 15,9 % (201 úmrtí) proti 9 % (154 úmrtím). Na nesignifikantním rozdílu ve výskytu vaskulárních příhod se jistě podepsala skutečnost, že u 1,4 sledovaných nemocných chyběl údaj o příčině úmrtí, tj. údaj při hodnocení MACE zcela základní! Shrneme‑li data srovnávající prognózu s léčbou IPP a bez léčby IPP, pak máme 3 velké studie provedené na desítkách až stovkách tisíc probandů a jednu malou studii o stovkách probandů, které dokládají významně vyšší kardiovaskulární riziko při léčbě inhibitory protonové pumpy (Graf 6). Relativní vzestup rizika příhody se pohyboval mezi 30 a 80 %. Absolutní vzestup byl v nízkorizikové populaci malý, NNH (number need to harm, tedy počet léčených, u nichž se objeví příhoda) se pohyboval v tisících.rok. Naopak v populaci s pozitivní kardiovasku‑ lární anamnézou se NNH pohyboval kolem 20.rok, tedy na každých 20 léčených IPP se objevila jedna příhoda ročně. Proti těmto studiím stojí jedna studie, daleko menší (provedená na stovkách nemocných), navíc nemocných s neúplnými daty stran příčin úmrtí, která tvrdí, že je léčba IPP zcela bezpečná. Nicméně i v této studii je patrný trend ke zvýšení výskytu velkých vaskulárních příhod typu MACE. Vliv IPP na výskyt vaskulárních a dalších příhod – porovnání proti léčbě blokátory histaminových receptorů H 2 Velmi důležité jsou studie srovnávající IPP s blokátory histaminových receptorů H 2 , tak je minimalizována chyba vzniklá odlišným výskytem vředové choroby, refluxní choroby apod., která se objevuje při porov‑ návání IPP s placebem, není‑li užita metoda statistického párování. Prvou studií srovnávající oba typy gastroprotektiv byla studie pro‑ spektivní, provedená z důvodů sledování farmakovigilance (35). Zařazeni byli probandi z obecné americké populace (téměř 300000 nemocných bez či s pozitivní kardiovaskulární anamnézou), kteří byli indikováni k léčbě jedním z obou gastroprotektiv pro refluxní chorobu gastroezofageální. Vzájemně byla porovnávána prognóza ve skupině léčených IPP, tak pro skupinu léčenou blokátory H 2 receptorů. Ve skupině léčené IPP bylo pětileté riziko kardiovaskulární mortality o 1.5 větší v porovnání s léčbou inhibitory histaminových receptorů (HR 1,19; CI 1,09–1,30). Efekt nebyl dán inhibicí bioaktivace klopidogrelu, po vyloučení pacientů užívajících klopi‑ dogrel (jen 6 %probandů) zvýšení kardiovaskulární mortality přetrvávalo. Otázkou, zda je rozdíl mezi IPP a ostatními gastroprotektivy, kon‑ krétně blokátory žaludečních histaminových receptorů H 2 , se zabývala zřejmě nejmohutnější analýza registru pojištěnců USA čítající 4,5mil. osob (36). Vedle skutečně velkého počtu sledovaných probandů a ne‑ závislosti zadavatelů studie (plátci zdravotní péče) je analýza cenná tím, že srovnává dvě gastroprotektivní strategie – IPP (3,7 mil. probandů, kterým byl předepsán jeden ze 6 IPP) s blokátory H 2 receptorů (0,8mil. probandů, kterýmbyl předepsán jeden ze 4 inhibitorů H 2 R). Vstupní data určující kardiovaskulární riziko byla v obou skupinách srovnatelná. Tato observační studie ukázala významné zvýšení frekvence infarktu myo‑ kardu o jednu pětinu (HR 1,21; CI 1,07–1,37) při léčbě IPP pouze v prvých 3 měsících léčby. V dalších měsících, až do doby 3 let, byla incidence infarktu myokardu v obou kohortách stejná. Výskyt dalších vaskulárních příhod nebyl sledován. Tato robustní data sice ukazují jen nevelký rozdíl v incidenci infarktumyokardumezi oběma skupinami v prvýchměsících léčby. Bohužel nejsou údaje o tom, jak pravidelně a jak dlouho byla léčiva užívána. Je pravděpodobné, že zpočátku, tedy v inkriminovanémprvém tříměsíčním období byla adherence k léčbě nejvyšší a s odstupem od iniciální preskripce mohla s ústupem potíží klesat. Třetí, byť stran počtu sledovaných pacientů menší studie (ve sku‑ pině PPI bylo více než 150 000 nových uživatelů, ve skupině blokátorů H 2 R více než 50 000 nově užívajících) srovnávala obě skupiny po dobu užívání až 10 let (37). Předností této studie bylo jak dlouhodobé sledová‑ ní, přesné sledování preskripce, vysoká kvalita registru (US Department of Veterans Affairs) i rozdělení mortality podle příčin. Demografická charakteristika, tj. prevalence rizikových faktorů aterogeneze, indikace léčby (vředová choroba či gastroeofageální reflux), byla ve všech těch‑ to bodech srovnatelná. Stejně jako v předchozí studii byla sledována mortalita při léčbě IPP a blokátory H 2 receptorů. Analýza dat byla provedena s aspektem získání informací o mortalitě (celkové i podle