Vnitřní lékařství 3/2020

KAZUISTIKA Prvé prípady geneticky potvrdenej kongenitálnej hnačky so stratou chloridov na Slovensku 188 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(3): 186–189 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz si relatívne udržiava elektrolytovú rovnováhu, hodnoty plazmatickej renínovej aktivity a aldosterónu sú v norme. Z recentných nálezov sa pridružila hyperurikémia a na ultrasonografii incipientná nefrokalcinóza. Glomerulová filtrácia zodpovedá 90 ml/min/1,73 m 2 . 2-ročný brat prvého pacienta je tiež z in vitro fertilizácie. Jeho postnatálny vývoj a priebeh boli takmer identické ako u staršieho súrodenca. Narodil sa predčasne v 32. gestačnom týždni s nižšou pôrodnou hmotnosťou 2380 g a dĺžkou 46 cm a Apgar skóre 6/8. Krátko po narodení sa manifestovala hypotónia, subcyanóza a novorodenecká žltačka s potrebou fototerapie. Pacient od začiatku neprospieval, inter‑ mitentne teplotoval a vracal, v popredí kliniky boli nápadné profúzne hnačky. Pre epizódy dehydratácie vyžadoval opakované hospitalizácie. V ionograme bola normonatriémia (140 mmol/l), priekazná hypokalié‑ mia (2,76 mmol/l) a hypochlorémia (76 mmol/l) asociovaná s výraznou metabolickou alkalózou (pH 7,63; HCO 3 46,2 mmol/l). Odpady chlori‑ dov močom boli znížené (menej ako 15 mmol/l), čo vylúčilo renálnu príčinu hypochlorémie. Dieťa je na pravidelnej perorálnej substitúcií chloridom sodným 15 mmol/deň a draselným, zvláda bežné nekom‑ plikované infekcie, no aj u neho perzistujú časté vodnaté stolice. Pre nápadnú podobnosť fenotypických prejavov obidvoch súrodencov sme predpokladali genetickú príčinu chronických hnačiek a indikovali sme molekulovo‑genetické vyšetrenie. Priamym sekvenovaním kódujucej oblasti génu SLC26A3 sa u obidvoch súrodencov detegoval rovnaký genotyp – doteraz neopísaný variant c.629_63Ildel (p. Ile210del) a pato‑ génny variant c.2024_2026dup(p. Ile675dup) v heterozygótnom stave. U rodičov sme segregačnou analýzou zistili, že matka je bez‑ príznakovou nosičkou patogénneho variantu SLC26A3 (c.629_63I‑ 1del (p. Ile210del)) v heterozygotnom stave a patogénny variant c.2024_2026dup(p. Ile675dup) identifikovaný u otca je zrejme príčinou oligoasthenoteratozoospermie. Podľa našich dostupných vedomostí ide o prvé prípady geneticky potvrdenej kongenitálnej chloridovej hnačky na Slovensku aj v Čechách. Diskusia Kongenitálne chloridové hnačky patria k vzácnym príčinám hypo‑ chlorémie asociovanej s metabolickou alkalózou. V svetovej literatúre je doteraz opísaných iba 250 prípadov tohto zriedkavého ochore‑ nia. Najvyššia incidencia je hlásená z Fínska (1 : 30 000–1 : 40 000), Poľska (1 : 20 0000) a arabských krajín v okolí Perzského zálivu, čo sa vysvetľuje vysokou mierou pokrvných manželstiev (7). Výskyt v iných geografických oblastiach či ďalších krajinách Európy nie je známy. V prezentovanom článku opisujeme prvé 2 prípady slovenských paci‑ entov s geneticky potvrdenou CLD. CLD (OMIM # 214700) je zriedkavé dedičné autozómovo‑recesívne ochorenie, zapríčinené mutáciou génu SLC26A3 (solubile family 26protein A3) lokalizovaného na chromozóme 7q31 (8). SLC26A3 kóduje transmembránový proteín, ktorý reguluje transport Cl-⁄ HCO 3 - aniónov v črevnom epiteli (9). Jeho kľúčový význam v chloridovej homeostáze sa potvrdil aj v experimentálnom modeli SLC26A3-deficitných myší (10). Hoci je známych viac ako 50 rôznych mutácií SLC26A3 génu, na‑ priek variabilite mutácií a ich širokej distribúcii v rozličných oblas‑ tiach SLC26A3 génu, neexistujú relevantné dôkazy o genotypovo­ ‑fenotypových koreláciách (11). Dokonca aj identické genetické pozadie CLD môže prebiehať pod rôznym klinickým obrazom, ak sa ochorenie neskoro diagnostikuje a/alebo liečba nie je adekvátna (12). U našich 2 súrodencov sme detegovali 2 rôzne patogénne varianty v heterozy‑ gotnom stave. Mutácia identifikovaná u staršieho probanda nebola do‑ teraz v literatúre opísaná. CLD sa dedí autozómovo‑recesívne. Familiárny výskyt je častý aj v nepríbuzenských rodinách. V nedávno publikovanej sérií 8 kórejských detí z nonkonsanguiných rodín až 4 probandi tvorili 2 súrodenecké páry, z toho jeden pár tvorili dvojvaječné dvojčatá (13). Je zaujímavé, že podobne ako v kórejskej kohorte aj naši dvaja súrodenci sú mužského pohlavia. Nové doteraz neopísané mutácie u nášho pacienta ako aj u kórejských detí potvrdzuje širokú genetickú variabilitu CLD Kauzálny genetický defekt intestinálneho Cl-/HCO 3 -aniónoveho me‑ niča spôsobuje poruchu aktívneho vstrebávania chloridov v epitelových bunkách ilea a hrubého čreva (14). Sekundárne je poškodený aj sodíkovo­ ‑vodíkový transport cez Na+/H+ meniče (15). Klinickým dôsledkom je masívna strata NaCl a tekutín črevom prejavujúca sa objemnou na vodu a chloridy bohatou hnačkou. V neliečených prípadoch, hypochlorémia, hy‑ ponátriémia a dehydratácia aktivujú systém renín‑angiotenzín‑aldosterón, čo indukuje reabsorpciu sodíka a sekréciu draslíka v distálnomúseku hru‑ bého čreva a distálnom tubule obličiek. Kompenzačnými hormonálnymi mechanizmami sa sodík v sére zvýši, avšak za cenu straty draslíka, čo vedie k signifikantnej hypokaliémii. Nametabolickej alkalóze sa čiastočne podieľa zvýšená exkrécia vodíkových iónov a chýbanie sekrécie bikarbonátov v ileu a kolone. Už intrauterínne sa pozoruje objemné vylučovanie tekutej stolice imitujúcej moč, čo má za následok rozšírenie črevných kľučiek a polyhydramnion (16). Pri starostlivom sonografickom vyšetrení sú tieto markantné znaky viditeľné už prenatálne, podobne ako to bolo u nášho prvého pacienta. Postihnutí jedinci sa zvyčajne rodia s nízkou pôrodnou hmotnosťou, majú nápadné distendované brucho a viditeľnú peristaltiku črevných kľučiek. Nie je zriedkavosťou, že tieto klinické príznaky sa chybne interpretujú ako črevná obštrukcia a môžu viesť k zbytočnej chirurgickej intervencii (13). Skoro po narodení sa objaví profúzna vodnatá hnačka, ktorá sa pre tekutú konzistenciumôže ľahko pomýliť smočom. Falošná „polyúria“ a dehydratácia s typickou poruchou elektrolytov môžu viesť k zámene s Bartterovým syndrómom, tubulopatiou zapríčinenou genetickým de‑ fektom Na‑K-Cl kotransportéra vedúceho k výrazným stratám chloridov močom. Pacient sa nezriedka môže diagnostikovať až po dlhej perióde chronickej hnačky neznámej etiológie. Protrahované chronické zníženie intravaskulárneho priestoru predisponuje k závažným komplikáciám ako Tab. 1.  Laboratórne parametre u pacienta č. 1 v úvode ochorenie pH 7,73 (7,36–7,44) s-Na 127 (130–150 mmol/l) BE 15,4 (-3,0 – +3,0 mmol/l) s-K 3,03 (3,5–5,5 mmol/l) HCO 3 39,9 (22–26 mmol/l) s-Cl 78 (95–107 mmol/l) Renín 45,4 (5,1–38,7 pg/ml) u-Cl 10 (15–20 mmol/l) Aldosterón 360,3 (12–340 pg/ml) Tab. 2.  Laboratórne parametre u pacienta č. 2 v úvode ochorenia pH 7,63 (7,36–7,44) s-Na 140 (130–150 mmol/l) BE 22 (-3,0 –+ 3,0 mmol/l) s-K 2,76 (3,5–5,5 mmol/l) HCO3 46,2 (22–26 mmol/l) s-Cl 76 (95–107 mmol/l) Renín 544,4 (5,1–38,7 pg/ml) u- Cl 7 (15–20 mmol/l) Aldosterón 67,3 (20–1100 pg/ml)