Vnitřní lékařství 3/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Čo sa skrýva za autoinflamáciou? E14 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(3): e13–e21 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Klinické spektrumpríznakov týchto ochorení je veľmi variabilné a exis- tuje viacero klasifikácií a delení. Na základe dominantných príznakovmož- no tieto choroby rozdeliť na hereditárne syndrómy periodických horúčok (obvykle spojené s poruchou funkcie inflamazómu – napr. familiárna stredomorská horúčka), idiopatické febrilné syndrómy (napr. Stillova cho- roba, Schnitzlerovej syndróm), granulomatózne ochorenia (napr. Blauov syndróm, Crohnova choroba), pyogénne choroby (napr. PAPA syndróm– Pyogenic arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne), autoinflamačné ochorenia kože a kostí (napr. chronická rekurentná multifokálna osteo- myelitída, SAPHO syndróm– Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis and Osteitis), metabolické ochorenia (napr. dna, diabetes mellitus 2. typu), komplementopatie (napr. atypický hemolyticko‑uremický syndróm), vaskulitické syndrómy (napr. Behçetova choroba), makrofágy‑aktivujúci syndróm a ostatné ochorenia a stavy s rysmi autoinflamácie. Pôvodne sa do tejto skupiny zaraďovali hereditárne rekurentné horúčky ako je familiárna stredomorská horúčka (Familiar Mediterranean Fever – FMF) a periodický syndróm asociovaný s TNF receptorom (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome – TRAPS). Neskôr sa do skupiny priradili aj hyperimunoglobulinémia D (deficiencia mevalonátkinázy) s periodickou horúčkou a skupina kryopyrinopatií (Cryopyrin Associated Periodic Syndrome – CAPS). Ešte neskôr sa spektrum ochorení rozšírilo o Blauov syndróm, Majeedov syndróm, DIRA (Deficiency of Interleukin-1 Receptor Antagonist) a PAPA syndróm, ktorých dedičnosť sa riadi mendelejevskými pravidlami. Zaraďujeme sem aj ochorenia s nejasným genetickým základom ako je PFAPA (Periodic fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis syndrome), Behçetovu, Stillovu a Crohnovu chorobu a získané autoinflamačné ochorenia ako je Schnitzlerovej syndróm (3). Prehľad monogénových ochorení je uvedený v Tab. 1. Existujú dôkazy, že rovnaký patogenetický mechanizmus, ktorý je zodpovedný za aktiváciu nešpecifickej imunity u vrodených auto- inflamačných ochorení, môže zohrávať úlohu vo viacerých, široko sa vyskytujúcich multifaktoriálnych ochoreniach ako je diabetes mellitus 2. typu, dna a ateroskleróza. Zohľadňujúc túto skutočnosť, by sme mali autoinflamačné ochorenia definovať ako poruchy spôsobené abnor- málne zvýšenou neindukovanou zápalovou aktivitou mediovanou predovšetkým bunkami a molekulami nešpecifickej imunity so zjavnou predispozíciou (3). Vo svetle tohto nového konceptu sa aj starnutie javí ako autoinflamačný proces. V priebehu starnutia dochádza k zhoršeniu funkcií adaptívnej imunity – hovoríme o fenoméne imunosenescencie, pričom vrodené imunitné mechanizmy sa aktivujú a spôsobujú charak- teristický proinflamačný profil nazývaný „inflammaging“ (4). Patogenéza metabolických ochorení ako je diabetes mellitus 2. ty- pu, obezita, ateroskleróza a dna je teda viazaná na existenciu chronic- kého zápalu. Ako mediátory tohto zápalu boli identifikované cytokíny IL1β a IL18 – produkty aktivovaného inflamazómu (viď nižšie). V štúdii CANTOS sa ukázalo, že ovplyvňovanie IL1β mediovaného zápalu redu- kuje riziko srdcových príhod u pacientov s predchádzajúcou históriou srdcového infarktu a hladinami vysoko citlivého CRP viac ako 2 mg/l. U týchto pacientov bola zaznamenaná znížená incidencia pľúcneho kar- cinómu. Pri blokáde týchto potentných zápalových cytokínov musíme zobrať do úvahy aj skutočnosť, že sa môže zvyšovať výskyt závažných a potenciálne fatálnych infekcií a sepsy (5). Všetky štyri najdlhšie známe autoinflamačné ochorenia (FMF, TRAPS, HIDS a CAPS) zdieľajú spoločnú črtu a tou je dobrá odpoveď na blokádu IL1β. Superrodina interleukínu 1 zahŕňa 11 cytokínov, ktoré sa spolu s IL1β zapájajú do patogenézy autoinflamačných ochorení. Existujú aj autoinflamačné ochorenia, v ktorých patogenéze hrá kľúčovú úlohu IL18. Jeho excesívna produkcia vzniká v súvislosti s gain­ ‑of‑function mutáciou v géne NLRC4 a vo fenotype pozorujeme en- terokolitídu a syndróm aktivácie makrofágov. Ochorenie bolo opísané u 4 pacientov z 2 rodín (6). Klinický obraz autoinflamačného ochorenia môže vyvolať aj chro- nická nadprodukcia interferónov typu I. Skupinu týchto ochorení za- strešuje pojem Interferónom mediované autoinflamačné ochorenia (IFN‑Mediated Autoinflammatory Diseases – IMAD). Zaraďujeme sem Aicardi‑Goutièrov syndróm a syndróm PRAAS.CANDLE (Proteasome­ ‑associated Autoinflammatory Syndrome.Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature). Zaujímavé je, že nadprodukcia interferónov môže vyvolávať klinický fenotyp autoinflamačného ochorenia alebo viesť ku prelomeniu imunitnej tolerancie, čo je typická črta klasických autoimunitných ochorení. V roku 2006 bolo navrhnuté tzv. kontinuum imunologických ochorení (Immunological Disease Continuum – IDC) s cieľom klasifikovať zápalové ochorenia podľa ich autoimunitnej alebo autoinflamačnej povahy. Na jednom konci spektra stoja monogénové autoimunitné ochorenia (napr. autoimunitný polyglandulárny syndróm typ I – tzv. APECED syndróm, IPEX – Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X‑linked) a na opačnom monogénové autoinflamačné ochorenia (napr. FMF, Tab. 1.  Prehľad monogénových autoinflamačných ochorení Monogénové autoinflamačné ochorenie Typ dedičnosti Gén.proteín Prevalencia (podľa www.orpha.net ) Familiárna stredomorská horúčka recesívny. pseudo autozómovo dominantný MEFV.pyrín 1–5.10 000 Periodický syndróm asociovaný s TNF receptorom dominantný TNFRSF1A.TNF receptor 1 neznáme Hyper IgD syndróm recesívny MVK.mevalonátkináza neznáme Periodický syndróm asociovaný s kryopyrínom dominantný NLRP3.kryopyrín < 1.1 000 000 Deficiencia antagonistu receptoru pre IL1 recesívny IL1RN.antagonista receptoru pre IL-1 < 1.1 000 000 Majeedov syndróm recesívny LPIN2.LPIN2 < 1.1 000 000 Syndróm pyogénnej artritídy, pyoderma gangrenosum a akné dominantný PSTPIP1.PSTPIP1 < 1.1 000 000 Blauov syndróm dominantný NOD2.CARD15 < 1.1 000 000