Vnitřní lékařství 3/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Čo sa skrýva za autoinflamáciou? | E19  / Vnitř Lék 2020; 66(3): e13–e21 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz správania sa“ ochorenia a uniformite jednotlivých záchvatov. Stanovenie diagnózy námuľahčuje použitie validovaných klinických kritérií pre jednot- livé ochorenia –diagnostické kritériá najčastejšíchochorení podľa Eurofever sú uvedené v Tab. 3 (40). Nápomocné môže byť aj terapeutické použitie glukokortikoidov, kolchicínu aleboblokády IL1 (väčšinou anakinra pre krátky biologický polčas) počas akútneho vzplanutia. Genetické testovanie slúži na potvrdenie suponovanej diagnózy alebo pre prípad diagnostických rozpakov. Interpretácia výsledkov genetickej analýzy všakmôžebyť niekedy problematická. Nasmerovať k podozreniu na autoinflamačné ochorenie by nás mala periodicita a trvanie horúčok, etnický pôvod pacienta alebo jeho rodinných príslušníkov, výskyt podobných symptómov alebo ochorenia v rodine a súčasne prítomnosť typických klinických čŕt ochorenia. Výskyt FMF a PFAPA je relatívne častý, ostatné ochorenia radíme k raritným. Napr. prevalencia CAPS bola vo Francúzsku vypočítaná na 1 : 360000 (41). Naproti tomu nosičstvo mutácií asociovaných s FMF v populácii Arménov, Turkov a aškenázskych Židov prevyšuje 10%populácie. V roku 2010 boli publikové dáta o výskyte autoinflamačných ochorení v regióne strednej a východnej Európy u pediatrických pacientov pochádzajúcich zo 16 krajín daného regiónu. Najčastejšie sa vyskytujúcim autoinflamačným ochorením bola Stredomorská horúčka s výskytom 1.465000 detí vo veku 0–19 rokov (42). Z hľadiska prognózy pacienta je potrebné čo najvčasnejšie stanovenie dia- gnózy. Aj keď v ostatných rokoch, kedy sa poznatky a povedomie o tejto skupine ochorení výrazne zlepšili, sa skracuje aj doba stanovenia diagnózy, stále jepriemernádobaodprvýchpríznakovkustanoveniudiagnózy1–2roky (43). V krajinách s nízkym výskytom FMF je však diagnostický posun oveľa vyšší. Sekundárna amyloidóza postihuje predovšetkým obličky. Fibrily AA amyloidu sa vytvárajú z proteínu akútnej fázy – sérového amyloiduA. Ten je syntetizovanýpečeňoupod regulačnýmvplyvom IL1β, IL6aTNFα. Vpriebehu zápalu jeho koncentráciemôžu stúpnuť tisícnásobne. Amyloidóza orgánov sa vyvíja väčšinou po viac ako 20 rokov trvania autoinflamačného procesu. Pred zavedenímkolchicínu do liečby až 60%pacientov s FMF zomieralo na zlyhanie obličiek spôsobené amyloidózou. Autoinflamačné ochorenie v praxi – prezentácia kazuistického prípadu Na záver uvádzame kazuistikupacientky z Imunologicko‑alergologickej ambulancie V. internej kliniky LFUK a UNBratislava. V čase prvého vyšetrenia išlo o 38-ročnú pacientku bez interného predchorobia, ktorá bola pôvodne vyšetrovaná na internej klinike pre bolesti brucha vznikajúce bez jednoznač- ného spúšťača a bez jednoznačných súvislostí. Súčasne sa jej na koži celého tela tvorili žihľavky. Bolesti brucha trvali vždy niekoľko hodín a výsev žihľaviek zmizol do 12 hod. Zvýšenú teplotu nemávala. Rozborom anamnézy sme zistili, že v úvodemala aj bolesti chrbta, pre ktoré navštívila neurológa s ne- gatívnym nálezom a že žihľavky niekedy vznikali v súvislosti s pôsobením tlaku (úzke nohavice, masáž, nesenie tašky na ramene). Pacientka absol- vovala kompletnú diferenciálnu diagnostiku – podstúpila široké spektrum zobrazovacích, endoskopických a laboratórnych vyšetrení, avšak jedno- značné stanovisko k diagnóze nebolomožné zaujať, príčina žihľavky zostala neobjasnená. Prechodne bola suponovaná diagnóza chronickej spontánnej urtikárie v kombinácii s CINDU (tlak). Pri ďalšom sledovaní sa ataky bolesti brucha opakovali v zhruba 10-30-dňových intervaloch. Pri jednom ataku bola v dutine brušnej zachytená voľná tekutina (CT, USG), niektoré ataky boli spojené smiernymzvýšenímCRP a leukocytózou. Najvyššia zaznamenaná hodnota CRP bola 16,26mg/l a leukocytóza nepresiahla 14 × 10 9 /l. Pri tre- ťomataku potiaží sme vyslovili podozrenie na autoinflamačné ochorenie. Periodicita príznakov nebola úplne jednoznačná, zápalová aktivita v sére nie vždy sprevádzala vzplanutie ochorenia a doplnená analýza najčastejších mutácií v géne MEFV bola negatívna. Postupom času sa začali objavovať bolesti kĺbov s vonkajšími znakmi artritídy (kolená, členky, lakte, zápästia). Prejavy peritonitídy s opakovane verifikovanou prítomnosťou voľnej teku- tiny v dutine brušnej sa objavovali v intervale 4–12 týždňov, bolesti brucha trvali asi 4 dni, vyžadovali si podávanie infúznej spazmoanalgetickej liečby. Väčšinou do týždňa prišlo k spontánnej resorpcii tekutiny z dutiny brušnej. Horúčku nemala nikdy, subfebrility občas pri vzplanutí. Napriek tomu, že genetická analýza mutácií v MEFV bola negatívna, klinický fenotyp umožňoval vysloviť podozrenie na stredomorskú horúčku a preto sme iniciovali liečbu kolchicínom. Ten však neviedol ku kontrole symptómov a pacientka ho zle tolerovala. S odstupom času sme obdržali výsledok analýzy génu NLRP3, pri ktorej sa zachytil variant c.598G>A (p. Val200Met) v heterozygotnom stave. Interpretácia tohto výsledku bola rozporuplná - podľa Shinara et al (2012) (44) ide o variant s nejasným klinickým efektom, podľa prediktívneho algoritmuMutation tester je to potenciálne kauzálna mutácia a podľa prediktívneho algoritmu Polyphen2 benígny polymor- fizmus. Pre intoleranciu kolchicínu (denné bolesti hlavy nereagujúce na analgetiká) sme tento vysadili a začali sme podávať anakinru. Liečba bola iniciovaná počas akútneho ataku peritonitídy a výrazne skrátila jej trvanie aj intenzitu príznakov. Po 11 dňoch dennej aplikácie sa však v miestach všetkých predošlých podaní anakinry začali objavovať lokálne reakcie - opuch, svrbenie, začervenanie. Nežiadúce reakcie boli zvládnuté lokálnou liečbou kortikoidmi a celkovo podávanými antihistaminikami. Vo februári roku 2018 sme pacientke podali prvú injekciu kanakinumabu. Pri titrovaní dávky sme sa riadili SPC a odporúčaniami pre liečbu CAPS, ktorý sa spája smutáciami v NLRP3 géne. Pri dávke 300mg kanakinumabu podávaného každých 8 týždňov je aktuálne pacientka 8mesiacov bez ataku peritonitídy, bez artritídy a bez kožných prejavov. Vymizli dokonca aj prejavy tlakom podmienenej žihľavky. Prekonala jednu infekciu horných dýchacích ciest, ktorú však zvládla bez potreby antibiotík len režimovými opatreniami a jednu sinusitídu liečenú empiricky perorálnym klaritromycínom. Liečbu zatiaľ toleruje bez nežiadúcich účinkov. Svoju kvalitu života hodnotí ako výrazne zlepšenú, začala sa zapájať do bežných aktivít, športuje, zvýšila sa hmotnosť. Pretrváva zvýšená unaviteľnosť a zvýšená potreba spánku. Išlo o jedného z prvých pacientov s autoinflamačnýmochorenímna našej ambulancii. Na diagnózu smemysleli relatívne skoro, avšak kontrolu nad ochorením sme dosiahli až asi 3 roky po prvých príznakoch a to aplikáciou kanakinumabu. Z hľadiska stanovenia presnej diagnózy stále uvažujeme nad FMF bez potvrdenej mutácie a tzv. variantným typom CAPS (konzultácia so zahraničným pracoviskom - prof. Hoffman). K dia- gnóze CAPS sa prikláňame aj po zhodnotení Eurofever kritérií. Rovnako nie je vylúčené, že ide o formu „prekryvného syndrómu“. V každomprípade sa blokáda IL1β ukázala ako mimoriadne účinná terapeutická modalita. Záver Na autoinflamačné ochorenie je potrebné myslieť u pacienta, ktorý má rekurentné epizódy zápalovej reakcie (často trvajúce mesiace