Vnitřní lékařství 4/2020

PŮVODNÍ PRÁCE Jsou změny krevního obrazu použitelným ukazatelem velikosti dávky azathioprinu? E44 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(4): e42–e45  /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Primární cíl Ke zvětšení MCV o 6 fl došlo v 6. měsíci u 37 osob (35,9 %). Dávka AZA potřebná k dosažení této změny MCV je větší než 2,0 mg/kg (95% CI; 1,2–2,3, p = 0,044, AUC 0,62). Doba do nárůstu MCV o 6 fl je 165 dní (95% CI; 154–181 dní, p = 0,002, AUC 0,64). Sekundární cíl Nepodařilo se nám nalézt hraniční hodnotu pro změnu počtu leukocytů (ve 3. měsíci) ani trombocytů (12. měsíc), která je spojená se zvýšením MCV nad 6 fl. MPV se během doby nezměnil, spojitosti proto nebyly analyzovány. Při multifaktoriální analýze jsme nenalezli asociaci mezi změnou MCV, počtem trombocytů (ve 12. měsíci), leukocytů (3. měsíc) ani žád‑ ným ze sledovaných faktorů (věk, pohlaví, typ střevního zánětu, hladina CRP, aktivita střevního zánětu). Na velikost změny MCV neměla vliv ani sideropenie. Počet leukocytů a trombocytů nekoreloval s aktivitou zánětu, hladinou CRP nebo dávkou AZA. Diskuze Thioguaninové nukleotidy jsou vlastní účinnou látkou při léčbě AZA. Působí jako purinoví antagonisté, kdy mají cytotoxické a imu‑ nosupresivní působení, které terapeuticky využíváme. AZA je asi z 80 % konvertován na 6 merkaptopurin (6-MP) (3). 6-MP se půso‑ bením hypoxantin‑guanin fosforibosyltransferázy mění na 6-TGN. Xantinoxidáza a thiopurin‑metyltransferáza (TPMT) pak konvertují 6-MP a 6-TGN na neúčinné látky. Množství vznikajícího 6-TGN je individuálně velmi variabilní a závislé na aktivitě všech enzymů metabolické kaskády. Největší vliv na hladiny 6-TGN má katabolismus cestou TPMT. TPMT je enzymem s významným genovým polymorfismem. U asi 1/10 populace je jeho aktivita nízká, spojená s rizikem překročení toxických hladin 6-TGN i při běžném dávkování. U 80 % populace je aktivita enzymu normální. Zbývající desetina osob má aktivitu enzymu velmi vysokou (1) a koncentrace 6-TGN pak nedosáhnou terapeutických hodnot. Vyšetřením genotypu TPMT nelze spolehlivě predikovat hladinu 6-TGN. Fenotypizace s určením aktivity TPMT také není zásadně přínosná. Vlivem zevních faktorů (transfuze, léky) jsou výsledky tohoto vyšetření variabilní. Na hladiny 6-TGN také má vliv biologická dostupnost AZA, daná galenickou úpravou léčiva (4). Koncentrace 6-TGN se stanovuje v erytrocytech, kde je hladina oproti plazmě stabilnější. Hladiny 6-TGN > 235 pmol/8 × 10 8 erytrocytů byly u IBD navrženy jako ukazatel hranice účinnosti (5). Koncentrace nad 450 pmol/8 × 10 8 erytrocytů jsou spojeny s rizikem toxicity a ne‑ jsou žádoucí. Antimetabolický účinek AZA/6-TGN se projevuje změnami v červeném i bílém krevním obraze. Klesá počet erytrocytů, mění se jejich distribuční křivka, stoupá obsah korpuskulárního hemoglobinu a objem erytrocytů. Snižuje se i počet trombocytů, leukocytů a lymfocytů. Byla proto snaha využít těchto změn, jako náhrady za stanovení 6-TGN. Přínos změn krev‑ ního obrazu jako indikátoru adekvátnosti dávky AZA je hodnocen různě. Názory oscilují od odmítavého postoje (6, 7), až po uznání jejich přínosu (8). Z hodnocených parametrů byla zkoumána změna MCV (7–9). Makrocytóza (MCV > 101 fl) podle některých autorů prakticky vy‑ lučuje subterapeutické hladiny 6-TGN (9). Velikost MCV v průběhu času i z důvodů variability metodiky kolísá a je otázkou, jakou změnu máme považovat za významnou. V práci D’Halluina et al (8) žádoucí hladině 6-TGN nad 235 pmol/8 × 10 8 erytrocytů odpovídalo zvět‑ šení MCV o 6,5 fl a koncentraci 255 pmol/8 × 10 8 erytrocytů změna o 8 fl (2). Hodnotu 6 fl jsme použili jako hranici v naší práci. Došlo k ní jen u 2/5 pacientů. Změna objemu byla v celé skupině nižší, než je oněch 6 fl. Nejspíše jde o následek nedostatečné dávky AZA (průměr 1,9 mg/ kg). Z naší analýzy vyplývá, že množství AZA potřebné pro změnu větší než 6 fl, by mělo přesahovat 2 mg/kg. AZA je lék s pomalým nástupem účinku (3–4 měsíce) (10). Námi zjištěná závislost mezi dobou potřebnou ke zvýšení objemu nad 6 fl s tímto faktem koreluje. Významné zvýšení MCV bylo patrno už ve 3. mě‑ síci a ustálené hodnoty dosáhl MCV asi za 6 měsíců. Stejnou časovou závislost při porovnání hladin 6-TGN a změn MCV zaznamenal Decaux (2). Hodnocení doby nástupu klinického účinku AZA je při retrospek‑ tivním odhadu aktivity zánětu zavádějící, proto jsme jej neprováděli. Z naší analýzy vyplývá, že s hodnocením efektu AZA lze vyčkat déle, než jsou doporučované 3–4 měsíce. Pokud při dávce 2 mg/kg nedojde do asi půl roku od zahájení léčby AZA k významnému zvětšení objemu erytrocytu, pak je vhodné, při trvající aktivitě zánětu, prověřit příčiny. Zkontrolovat adherenci pacienta k léčbě. Můžeme zvýšit dávku AZA dříve, než terapii, jako neefektivní, ukončíme. Sideropenie je faktor vyvolávající mikrocytózu. V naší analýze její pří‑ tomnost neinterferovala se změnouMCV. Porovnat tento závěr s literaturou nelze pro nedostatek údajů. Hladiny vitaminu B12 a folátů jsme nehodnotili. Případný deficit vitaminu B12 by neměl být překážkou. Ke zvětšení MCV při léčbě AZA dochází i za nedostatku folátů a vitaminu B12 (11). Leukocytóza a trombocytóza jsou jedny z průvodních známek zánětu, zvláště vysoce aktivního (12). Při léčbě AZA jejich množství Tab. 2.  Změny krevního obrazu v průběhu léčby azathioprinem 0. měsíc 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc p MCV (fl) 86,7 ± 5,9 88,7 ± 11,1 91,8 ± 7,3 91,7 ± 7,3 < 0,001a Leukocyty (x 10 9 /l) 9,6 ± 7,6 6,7 ± 2,0 6,4 ± 2,2 6,3 ± 2,0 0,001b Trombocyty (x 10 9 /l) 300,1 ± 90,9 280,5 ± 82,6 265,2 ± 83,7 251,5 ± 73,4 < 0,001c Objem trombocytu (fl) 9,5 ± 1,4 9,4 ± 1,4 9,4 ± 1,4 9,7 ± 1,5 NS p ≤ 0,05 – významné MCV – střední objem erytrocytu a) rozdíl počátek vs. 6. měsíc b) rozdíl počátek vs. 3. měsíc c) rozdíl počátek vs. 12. měsíc Hodnoty jsou uvedeny jako průměr (směrodatná odchylka) nebo absolutní (relativní četnost)