Vnitřní lékařství 4/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Súčasné možnosti liečby BCR‑ABL1 pozitívnej chronickej myelocytovej leukémie u dospelých pacientov | 219  / Vnitř Lék 2020; 66(4): 214–224 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Eliminácia lieku prebieha prostredníctvom CYP3A4, preto je pri hepatálnom poškodení nevyhnutná redukcia dávky. Opatrnosť je nutná pri súčasnom užívaní antimykotík zo skupiny azolov. Účinnosť a bezpečnosť ponatinibu bola demonštrovaná v klinickej štúdii PACE (The pivotal phase 2 Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation trial) (40). Finálne 5-ročné výsledky štúdie dokázali, že ponatinib má potenciál dosiahnuť klinicky významné liečebné odpovede nezávislé od redukcie dávky aj v populácii významne predliečených pacientov. Odhadované 5-ročné celkové prežívanie bolo v súbore 267 hodno‑ titeľných pacientov s CML 73 %. Kumulatívna incidencia nežiaducich artériových oklúzií však bola až 31 %. Analýzou prípadov artériových oklúzií sa zistila súvislosť s vyššou dávkou ponatinibu a kardiovas‑ kulárnymi rizikovými faktormi (hypertenzia, hypercholesterolémia, diabetes a obezita).V štúdii sa nezistil vyšší výskyt príhod žilového tromboembolizmu v porovnaní s populáciou s inými nádorovými ochoreniami (41). Publikované boli práce, v ktorých sa analyzujú výsledky liečby CML ponatinibom už v rámci 2. línie, tzn. pri rezistencii a/alebo into‑ lerancii TKI 2. generácie alebo imatinibu s mutáciami rezistentnými na druhogeneračné TKI. Breccia et al uvádza skúsenosti s ponatinibom už v 2. línii u 29 pacientov s CML, z ktorých 45 % pacientov zahájilo liečbu pre sekundárnu a 38 % pre primárnu rezistenciu na TKI, 10 % pre into‑ leranciu a 7 % pre mutáciu T315I. 60 % pacientov začalo liečbu v dávke 45mg denne, 38 % v dávke 30mg denne a 2 % v dávke 15mg denne. Po mediáne sledovania 12 mesiacov si 85 % pacientov zlepšilo liečebnú odpoveď a 10 pacientov dosiahlo hlbokúmolekulovú odpoveď, celkové prežívanie bolo 100%. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrila elevácia lipázy (2 pacienti), kožné zmeny (5 pacientov) a trombocytopénia stupňa 3 (5 pacienti). V súbore sa nevyskytli žiadne trombotické príhody (42). Odporúčaná iniciálna dávka ponatinibu je 45 mg 1× denne, avšak prebiehajú klinické štúdie (napr. OPTIC - Optimizing Ponatinib Treatment in ranging trial), ktoré majú za cieľ optimalizovať dávku za účelom zníženia rizika kardiovaskulárnych príhod (randomizácia do 3 ramien v dávke ponatinibu 45 mg vs 30 mg vs 15 mg 1× denne s možnosťou redukcie dávky na 15 mg denne v prípade dosiahnutia BCR/ABL IS ≤ 1 % v 12. mesiaci u pacientov v ramenách 30 a 45 mg denne) (43). Pred zahájením liečby sa odporúča dôsledné prehodnotenie kardiovasku‑ lárneho rizika a ovplyvnenie možných rizikových faktorov (vysoký tlak krvi, hladina lipidov a cholesterolu v krvi atď.) za účelom zníženia rizika kardiovaskulárnych trombotických príhod. Na zváženie je preventívne podávanie antiagregačnej profylaxie kyselinou acetylsalicylovou. Toxicita pri dlhodobej liečbe TKI Liečba TKI je u väčšiny pacientov s CML dlhodobá a kontinuálna. Nežiadúce účinky dlhodobo podávanej terapie môžu spôsobiť opa‑ kované prerušovanie liečby, zhoršenie odpovede na TKI a nie zriedka pozorujeme aj závažnejšie komplikácie liečby TKI (tab. 3). Z dlhodobého hľadiska sa zdá byť najbezpečnejší imatinib, pri užívaní ktorého zatiaľ neboli pozorované vážnejšie prejavy toxicity. Najčastejším následkom dlhodobej liečby imatinibom môže byť zvýšenie kreatinínu v sére pacienta a zníženie glomerulárnej filtrácie (44). Ani po vyše 20 rokoch podávania imatinibu neboli pozorované závažné ireverzibilné nežiaduce účinky na rozdiel od TKI 2. a 3. generácie (dasatinib, nilotinib a ponatinib). Medzi najčastejšie hematologické nežiadúce účinky liečby dasatini‑ bompatrí anémia a trombocytopénia, ktoré sa pomerne dobre korigujú redukciou dávky alebo dočasným prerušením užívania lieku. Terapia dasatinibom sa môže u niektorých pacientov spájať so zvýšeným rizikom slizničného krvácania. Jeho príčinoumôže byť okrem trombocytopénie aj zníženie funkcie krvných doštičiek podobné efektu kyseliny acetylsa‑ licylovej (45). Liečbu dasatinibom by sme teda mali dôkladne zvážiť u pacientov užívajúcich antikoagulačnú alebo antiagregačnú liečbu. Z ne‑ hematologických účinkov patrí medzi najobávanejšie nežiaduce účinky vznik pleurálnych výpotkov a veľmi zriedkavý výskyt pľúcnej artériovej hypertenzie. Vo fáze III klinickej štúdie porovnávajúcej dasatinib a imatinib u novodiagnostikovaných pacientov s CML sa udáva 10 % (26/259) výskyt pleurálneho výpotku stupňa 1–2 u pacientov užívajúcich dasatinib (7). V 5-ročnom sledovaní pacientov v rámci fázy III štúdie DASISION sa udáva až 28 % výskyt pleurálneho výpotku pri dávkovaní 100mg denne, pričom u pacientov starších ako 65 rokov sa pozoroval vyšší výskyt (28). Najmä u starších pacientov môže byť riziko vzniku pleurálneho výpotku vyššie aj v bežnej klinickej praxi, u väčšiny pacientov však ustúpia po prerušení alebo redukcii dávky, ale u symptomatických pacientov je nevyhnutné krátkodobé podávanie diuretík a kortikosteroidov. V publikácii Iurla et al z talianskych centier pre liečbu CML sa udáva 23% incidencia vzniku ple‑ urálnych výpotkov u 853 pacientov liečených dasatinibom v štandardnej úvodnej dávke 100mg denne u väčšiny pacientov, s mediánom času vzniku výpotku 16,6 mesiacov. 29,1 % pacientov muselo liečbu dasati‑ Tab. 4. Odporúčania pre zváženie prerušenia liečby TKI (68) Kritéria Zelené Žlté Červené Kritériá inštitúcie splnené Áno – Nie Sokalov index pri diagnóze Nie vysoký Vysoký – BCR-ABL1 transkript pri diagnóze Typický – b2a2 alebo b3a2 Atypický, ale môže byť presne kvantifikovaný Nie kvantifikovateľný CML anamnéza Chronická fáza Rezistencia alebo mutácia v kinázovej doméne Akcelerovaná fáza alebo blastová kríza Odpoveď na 1. líniu TKI Optimálna „varovanie“ Zlyhanie Trvanie liečby TKI > 8 rokov 3–8 rokov < 3 roky Hĺbka molekulovej liečebnej odpovede MR 4,5 MR 4,0 Nie v MR 4,0 Trvanie hlbokej molekulovej od- povede monitorovanej v štandar- dizovanom laboratóriu > 2 roky 1–2 roky < 1 rok