Vnitřní lékařství 4/2020

DIFERENCIÁLNĚ-DIAGNOSTICKÉ OKÉNKO ANEB NA CO SE VÁS MOHOU ZEPTAT U ATESTACE Hyperurikemie z perspektivy nefrologického pacienta 260 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(4): 259–266 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz enzymatické aktivity (6). Otázkou je, jaký evoluční význam tato ztrátová mutace měla mít. Lze spekulovat o protektivním významu z hlediska poškození buněk oxidativním stresem (8, 9), případně o novém nastavení fyziologického krevního tlaku na vyšší hodnoty za podmínek diety s nízkým obsahemNaCl (10) či o souvislosti s evolučně novou, vzpřímenou polohou těla primátů (11). Je také nepochybně významným faktem fyziologicky více než 50násobně vyšší urikemie u člověka ve srovnání s jinými savci (12). Kyselina močová je vylučována především glomerulární filtrací, přičemž v prostředí fyziologického pH moči (5–6,5) je tato, z důvodů diskutovaných níže, méně rozpustná než v plazmě (13). 2/3 množ‑ ství kyseliny močové přítomné v extracelulárním kompartmentu představuje urát vytvořený endogenní produkcí. Zdrojem zbývající 1/3 urátu je kyselina močová vzniklá metabolismem v dietě obsa‑ žených purinů. Vylučování kyseliny močové je z 30 % zajišťováno gastrointestinálním traktem (vč. biliární exkrece) a ze 70 % ledvinami (14). Již nyní je možno v souvislosti s nefrologickým zaměřením předkládaného textu konsta‑ tovat, že podíl střevní eliminace urátu signifikantně roste u pacientů s chronickýmonemocněním ledvin (chronic kidney disease – CKD). Sérová koncentrace kyseliny močové těsně koreluje s úrovní její renální exkrece. Než budou podrobněji popsány mechanismy zodpovědné za elimi‑ naci urátu ledvinami, je nutno připomenout z klinického hlediska velmi praktický postulát, a sice že snížená exkrece kyseliny močové ledvinami je příčinou většiny (60 %) případů hyperurikemie. Na vylučování urátu ledvinami se podílejí 4 základní procesy: 1. glomerulární filtrace, 2. tubulární reabsorbce, 3. tubulární sekrece, 4. postsekretorická tubulární reabsorbce, vše dominantně probíhající v proximálním tubulu (15). Z celkového profiltrovaného množství urátu je v proximálním tubulu reabsorbováno 98–100 % a následně je 6–10 % do tubulu secernováno a tedy definitivně vyloučeno. Přehled transportních mechanismů, které se na těchto procesech účastní, je shrnut v Tab. 1. Jejich aktivitu ovlivňuje celá řada vnějších faktorů – především farmakoterapie a objemextracelulární tekutiny, tedy klinicky vzato, stav hydratace pacienta. Hodnotu urikemie do značnémíry ovlivňují také genetické faktory, přičemž heritabilita (dědivost) urikemie je odhadována až na 40 % (16). Doposud bylo popsáno více než 25 genů, respektive jejich jednonukleotidových polymorfismů (single nucleotide polymorphisms – SNPs), které se podílejí na regulaci urikemie (17). Zřejmě nejdůležitější transportní mechanismus představuje transportér organických aniontů URAT1 (Solute carrier family 22; OMIM – *607096) lokalizovaný na apikální straně buněk proximál‑ ního tubulu (18). Tento transportér je především zodpovědný za reabsorpci urátu v proximálním tubulu a jeho inaktivace (inaktivační mutace genu pro URAT1) lokalizovaného na chromozomu 11 (11q13) je zodpovědná za rozvoj vzácného onemocnění zvaného idiopatická renální hypourikemie. Tato choroba je charakterizována abnormálně nízkou urikemií způsobenou zvýšeným vylučováním urátu močí (19). V následující, klinické části textu bude podrobněji zkoumána asociace hyperurikemie a „kardiorenální“ problematiky. Jak všakmůže hyperurikemie vést ke kardiovaskulárnímu či renálnímu onemocnění? Z doposud popsa‑ ných mechanismů tkáňového poškození urátem lze jmenovat oxidativní stres způsobený volnými kyslíkovými radikály vznikajícími působenímxan‑ tinoxidázy (20, 21), přímé působení endoteliální dysfunkce (22), respektive prozánětlivé působení urátu, zejména upacientů s chronickou tofózní dnou, u kterých byl tento zánětlivý stav asociován se zvýšenou mortalitou (23). Opakovaně bude v souvislosti s hyperurikemií akcentován význam indukce zánětu. V této souvislosti stojí za připomenutí patofyziologický mechanismus vzniku zánětu u dnavé artritidy. Dle současných znalostí jsou krystaly nátriumurátu schopny aktivace intracelulárního makromo‑ lekulárního proteinového komplexu zvaného kryopyrinový inflamasom (NALP3) (OMIM 606416 – http://omim.org/entry/606416 ). Výsledkem této interakce je produkce prozánětlivých cytokinů, zejména interleukinu 1(IL1) a interleukinu 18 (IL18) (24, 25). C terminální, tzv. CARD doména tohoto proteinu aktivuje enzymy zvané kaspázy (CASP1, CASP5). Tyto zároveň s dalšími intracelulárními proteiny (ASC a dalšími) vedou ke vzniku mak‑ romolekulárního komplexu, který je schopen štěpit inaktivní prekurzor proIL1B na aktivní formu cytokinu IL1B, který je zodpovědný za rozvoj lokálního zánětu měkkých tkání (26). Patobiochemie Kyselina močová (2,6,8-trihydroxypurin) je díky své disociační konstantě (pKa = 5,75) za fyziologického pH extracelulární tekutiny (7,4) v plazmě přítomna z 98 % v disociované formě, tedy jako urátový aniont. V mnohem kyselejším prostředí renálních tubulů (např. ve sběrném kanálku je pH 5) převažuje nedisociovaná forma kyseliny močové (27). Protože je nedisociovaná kyselina močová méně roz‑ pustná než urát, dochází zde s vyšší pravděpodobností k precipitaci krystalů s rizikem rozvojem akutní či chronické urátové nefropatie. V prostředí extracelulárního kompartmentu, charakterizovaného vyšším pH, rozhoduje o rozpustnosti urátu jeho koncentrace. Při fyzio‑ logickém pH je kyselina močová v krvi přítomna ve formě urátového aniontu (28). Z fyziologických studií je známo, že roztok plazmy s pH Tab. 1. Hlavní transportní mechanismy pro kyselinu močovou URAT1 (SLC22A12 gen) reabsorpce kyseliny močové v proximálním tubulu Nature 2002; 417: 447–452, Am J Hypertens 2008; 21: 1157–1162 inhibice losartanem GLUT9 (SLC2A9 gen) vysokoafinitní trasportér pro urát Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 15501–15506 hlavní regulátor homeostázy kyseliny močové – lokalizace na bazolaterální membráně buněk proximálního tubulu defekt –> hyperurikosurie – urátová nefropatie hOAT1 (human organic anion transporter) inhibice urikosuriky Kidney Int 2003; 63: 143–155 UAT (urate trans- porter) eflux urátu z buněk Am J Renal Physiol 2002; 283: 150–163