Vnitřní lékařství 4/2020

DIFERENCIÁLNĚ-DIAGNOSTICKÉ OKÉNKO ANEB NA CO SE VÁS MOHOU ZEPTAT U ATESTACE Hyperurikemie z perspektivy nefrologického pacienta | 265  / Vnitř Lék 2020; 66(4): 259–266 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz inhibitoru xantinoxydázy – Febuxostatu, lze určité renoprotektivní účinky pozorovat. Navzdory nejednoznačným nálezům ve smyslu signifikantního rozdílu v renální funkci (kreatinin, eGFR) byla u pacientů léčených Febuxostatem pozorována nižší albuminurie (-80,47 mg/gCr, 95% CI -149,29 – -11,64, p = 0,02). Febuxostat byl také u pacientů s CKD efektivnější ve svém hypourikemickém efektu než alopurinol (-0,92 mg/dl, 95% CI -1,29 – -0,56, p < 0,001) (68). V jiné placebem kontrolované RCT byl prokázán sice nesignifikantní vzestup eGFR u pacientů léčených 40 mg Febuxostatu denně, nicméně v kontrolní skupině došlo v 6. měsíci ke statisticky signifikantnímu poklesu eGFR o 0,12 ml/s/1,73 m 2 , 95% CI 0,001–0,213 (p = 0,05) (69). Byť nebyly výsledky této studie provedené na kohortě pouze 93 pacientů po‑ tvrzeny jinou, srovnatelnou studií, lze i zde vidět možný nový rozměr renoprotektivní léčby (70). Specifickou problematiku představuje asymptomatická hyperurike‑ mie, která byla rovněž asociována s problematikou kardiovaskulárních a kardiometabolických chorob. Na kohortě 5 899 pacientů s asympto‑ matickou hyperurikemií byla během 5letého sledování zjištěna vyšší incidence arteriální hypertenze, dyslipidemie, obezity, ale také chro‑ nického onemocnění ledvin. Vyšší pravděpodobnost rozvoje diabetes mellitus nebyla statisticky signifikantní, ale i zde byl patrný trend směrem k vyššímu riziku (53). Hyperurikemie jakožto biomarker oxidativního stresu může být spoluodpovědná za horší prognózou pacientů se srdečním selháním (71). Může však být považována za jeden z potencionálních etiologic‑ kých faktorů srdečního selhávání? Tuto otázku zatím nelze zodpovědět zcela jednoznačně, ale je velmi pravděpodobné, že hyperurikemie představuje, kromě klasických rizikových faktorů, jako je mužské pohlaví, arteriální hypertenze, onemocnění srdečních chlopní, ICHS a obezity, nezávislý rizikový faktor vzniku srdečního selhání (72). Na druhou stranu příznivý vliv léčby vyššími dávkami alopurinolu (600mg/den) u pacientů se srdečním selháním (sledovanými klinickými parametry bylo přežití pacientů a progrese onemocnění) nebyl v podmínkách velmi kvalitně provedené multicentrické RCT studie prokázán (73). Hyperurikemie možná ovlivňuje také manifestaci ischemické choro‑ by srdeční, avšak u pacientů nejenom se zvýšenou koncentrací kyseliny močové v krvi, ale také s prokázanou depozicí krystalů natriumurátu v tkáních, pokud byli srovnáváni s pacienty s normální urikemií či hy‑ perurikemií bez depozit urátových krystalů (74). Tento nález potvrzuje hypotézu o vaskulárním postižení způsobeném krystaly natriumurátu. Ve shodě s tímto jsou pozorování o protektivním vlivu inhibitorů xanti‑ noxidázy na rozvoj endoteliální dysfunkce či oxidativní stres u pacientů s ICHS (75) učiněná v podmínkách nerandomizovaných klinických studií. K dispozici jsou také data, která naznačují snížení rizika manifestace ischemické choroby srdeční – akutního infarktu myokardu u pacientů léčených inhibitory xantioxidázy (76–78). Za velmi problematický lze považovat vztah hyperurikemie a ar‑ teriální hypertenze, resp. terapii hyperurikemie a její příznivý vliv na kompenzaci arteriální hypertenze. Navzdory některým pozorováním provedeným u obézních adolescentů s arteriální hypertenzí, kde te‑ rapie asymptomatické hyperurikemie měla příznivý vliv na tlak krve, nelze podobné souvislosti nalézat v populaci dospělých hypertoniků. Dle aktuálních znalostí tedy není možno od terapie asymptomatické hyperurikemie očekávat zlepšení kompenzace arteriální hypertenze (79). Jinou specifickou oblastí v už tak dosti komplikované problematice terapie hyperurikemie je její indikace u pacientů s diabetes mellitus. Zde je totiž k dispozici třída perorálních antidiabetik s urikosurickým efektem. Jsou jimi inhibitory natrium‑glukózového kotransportéru 2 (Sodium­ ‑Glucose co‑transporter 2 – SGLT2) neboli glifloziny. Terapie těmito preparáty, a jedná se nepochybně o efekt třídy léčiv, který byl pozorován u všech dostupných gliflozinů (empagliflozinu, depagliflozinu, tofogli‑ flozinu, luseogliflozinu a ipragliflozinu), byla spojena se signifikantním poklesem urikemie ve srovnání s kontrolní skupinou (-37,79 μmol/l, 95% CI -40,51– -34,95) pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Největší hypourikemický efekt bylo lze pozorovat při terapii empagliflozinem (-45,83 μmol/l, 95% CI -53,03 – -338,63). Hypourikemický efekt gliflozinů byl poněkud snížený u pacientů s renální dysfunkcí (eGFR < 1 ml/s). Zdá se tedy, že právě glifloziny představují lék volby u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a hyperurikemií (80). S rostoucímmnožstvímznalostí o vlivu hyperurikemie a dny na kardio­ vaskulární a renální dysfunkci je však především nutno kriticky zhodnotit ovlivnění mortality pacientů, protože její snížení je nepochybně hlavním cílem každé léčebné intervence. Asociaci dny a kardiovaskulárního rizika, včetněmortality, lze považovat za prokázanou (20, 81, 82). Pravděpodobně nejcennější jsou v této souvislosti závěry studieNational Examination Survey trial, která zkoumala asociaci dny a kardiovaskulární mortality u 15773 paci‑ entů. Riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo o 50 % vyšší u pacientů s dnou než u kontrolní skupiny. Zároveň bylo spočítáno, že s každým vzestupemurikemie o 60 μmol/l (59,485 μmol/l) vzrostla kardiovaskulární mortalita o 28% (83). Podobně impresivní data rozhodně nejsou k dispozici v případě asymptomatické hyperurikemie. Např. ve skupině 2221 pacientů (z celkem 8 placebem kontrolovaných RCT analyzovaných v recentní me‑ taanalýze) nedošlo k statisticky signifikantnímu poklesu celkové mortality u pacientů léčených alopurinolem nebo Febuxostatem (84). Příznivý vliv snížení urikemie nebyl prokázán ani v recentní metaanalýze 12 RCT zahr‑ nujících celkem1187 pacientů. Zde byl patrný nesignifikantní nebo žádný vliv hypourikemické terapie na přežití pacientů v 6 měsících (RR 1,66, 95% CI 0,61–4,48), resp. 2 letech (RR 0,13, 95% CI 0,02–1,06). Stejně tak terapie hyperurikemie neměla vliv na incidenci chronického renálního nemocnění, respektive selhání ve 2 letech. Byl pozorován již významný pokles kreatininu, tedy zlepšení renální funkce v prvním roce, který však již nebyl patrný ve 2. roce sledování (MDGF 0,066ml/s/1,73m 2 , 95%CI 0,054–0,188) navzdory poklesu hodnot urikemie v intervalu 3–24měsíců. Ve zkoumaných studiích nebyl prokazatelný příznivý vliv poklesu urikemie na kompenzaci arteriální hypertenze či pokles proteinurie (85). Jiná aktuálně publikovanámetaana‑ lýza hodnotící výsledky 6 randomizovaných klinických studií zkoumajících vliv Febuxostatu (urikosurikum) na renální funkci prokázala, že u pacientů léčených Febuxostatemdošlo k vzestupu glomerulární filtrace ((SMD, 95% CI 0,24 (-0,17– -0,43)) (86). Lze tedy předběžně dovozovat, že z dostupných hypourikemických lékůmůže právě Febuxostat zpomalovat progresi CKD. Terapie hyperurikemie K terapii hyperurikemie bylo již průběžněmnoho řečeno v textu člán‑ ku. Jako určité shrnutí lze použít výsledky analýzy dat z databází Medline,