Vnitřní lékařství 4/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Súčasné možnosti liečby BCR‑ABL1 pozitívnej chronickej myelocytovej leukémie u dospelých pacientov | 217  / Vnitř Lék 2020; 66(4): 214–224 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz pacientov, v IRIS štúdii 14,3 %. Analýza z databázy INFINITY odráža výsledky liečby imatinibom u tzv. neselektovanej skupiny pacientov – na rozdiel od prísnych vstupných kritérií klinickej štúdie IRIS. Zaradení boli aj starší pacienti (v IRIS štúdii bol medián veku 50 rokov a v štúdii databázy INFINITY 54 rokov), čo potvrdzuje dobrú účinnosť aj toleranciu u starších pacientov. Efektivita a bezpečnosť liečby imatinibom bola dokázaná aj vo významnej rozsiahlej nemeckej štúdii CML‑IV, kedy po mediáne sledovania 9,5 roka bola pravdepodobnosť 10-ročného celkového prežívania v súbore všetkých pacientov 82 % a prežívania bez progresie 80 % (8). Pacienti, ktorí dosiahli optimálne molekulové odpovede v kľúčových míľnikoch liečby (3., 6. a 12. mesiac) mali lepšie výsledky v prežívaní. Ani po dlhodobej expozícii imatinibom sa u pacientov liečených imatinibom nepozorovali prejavy orgánovej toxicity a nepotvrdili sa ani obavy z možnej zvýšenej náchylnosti na vznik nádorov či kardiálnej toxicity (23). Počas liečby imatinibom sa môžu u pacientov vyskytnúť musku‑ loskeletálne symptómy - najčastejšie kŕče, bolesti svalov, kostí a kĺbov, ktoré však u časti pacientov postupne ustúpia. V klinickej štúdii IRIS sa svalové kŕče udávali u 38,3 % pacientov liečených imatinibom v dávke 400 mg/deň (24). V prípade muskuloskeletálnych symptómov sa od‑ porúča pacientom doplniť zásoby vápnika a horčíka a dobré skúsenosti sú s chinínom (napr. vypiť pohár toniku denne). U pacientov liečených imatinibom sa často vyskytujú prejavy retencie tekutín – prírastok na váhe, periorbitálne alebo perimaleolárne edémy. Perikardiálne a pleu‑ rálne efúzie sa však vyskytujú pomerne zriedkavo, a to najmä v prípade vyšších dávok imatinibu (25). Mierne prejavy retencie tekutín (napr. periorbitálne edémy) liečebnú intervenciu väčšinou nevyžadujú. V prí‑ pade klinicky vážnejších edémov sa odporúča obmedzenie soli v strave, diuretiká a redukcia dávky imatinibu. Opatrnosť je na mieste v prípade súčasnej medikácie blokátormi kalciových kanálov, ktoré môžu zhoršiť prejavy retencie tekutín. Dasatinib Dasatinib je TKI 2. generácie, ktorý účinkuje ako selektívny kompetitív‑ ny TKI Abl, Bcr‑Abl, c‑Kit, PDGFR‑α, a kináz rodiny Src. Je účinný u väčšiny mutovaných foriemkinázy Bcr‑Abl, ktoré sú rezistentné voči imatinibu (s vý‑ nimkoumutácie T315I). Má nižšiu účinnosť v prípade výskytumutácií E379K, G250E, T315A, F317L, F317I a V299L. Hlavnou cestou jeho eliminácie z or‑ ganizmu jemetabolizmus pečene, močom je vylučovaný v 4%. Výhodou je užívanie v jednej dennej dávke: v prípade chronickej fázy CML 100mg denne a v prípade pokročilých fáz (AF, BF) 140mg denne. Vstrebávanie nie je významne ovplyvnené jedlom, čo je výhodné pre pacienta. Dasatinib bol odsúhlasený pre liečbu CML vo všetkých fázach cho‑ roby v roku 2006 na základe klinických štúdií, ktoré demonštrovali jeho schopnosť dosiahnuť vysoký podiel hematologických aj cytogenetic‑ kých odpovedí u pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou imatinibu (26, 27). V roku 2010 bol dasatinib odsúhlasený aj pre liečbu novodia‑ gnostikovaných pacientov s CML v 1. línii (7). Vo fáze III randomizovanej klinickej štúdie DASISION sa porovnával dasatinib v dávke 100mg denne s imatinibom v štandardnej dávke 400mg u 519 novodiagnostikova‑ ných pacientov s CML v chronickej fáze v pomere 1 : 1 (7). Primárnym cieľom štúdie bolo potvrdenie kompletnej cytogenetickej remisie (KCyR) v 12. mesiaci liečby. Po 1 roku dosiahlo KCyR 77 % v ramene s dasatinibom vs 66 % pacientov v ramene s imatinibom (p = 0,007 %). Transformácia do akcelerovanej alebo blastovej fázy bola nižšia v ramene s dasatinibom než s imatinibom (4,6 vs 7,3 %). Celkové prežívanie, resp. prežívanie bez progresie bolo 90,9 %, resp. 85,4 % v ramene s dasatinibom a 89,6 % resp. 85,5 % v ramene s imatinibom. V ramene s dasatinibom však viac pacientov muselo liečbu prerušiť pre nežiaduce účinky než v ramene s imatinibom. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v ramene s dasatinibom boli pleurálne výpotky, hnačka a bolesti hlavy. Aj 5-ročná analýza štúdie DASISION naďalej potvrdila dasatinib v dávke 100mg de‑ nne ako bezpečnú a účinnú liečbu 1. línie pri dlhodobej terapii CML (28). Účinnosť a bezpečnosť prvolíniovej liečby dasatinibombola potvrdená aj v práci talianskych autorov, ktorí v multicentrickej analýze 109 pacientov v tzv. „bežnej“ klinickej praxi mimo klinických štúdií dokázali optimálnu molekulovú odpoveď (BCR‑ABL1 < 0,1 %) po 12 mesiacoch liečby u 62 % pacientov (29). V roku 2016 boli publikované výsledky až 7-ročného sledovania pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou imatinibu z fázy 3 klinickej štúdie CA180-034 (30). Na základe jej výsledkov bola odsúhla‑ sená dávka dasatinibu 100mg denne, ktorá sa aj v súčasnosti považuje za štandardnú pre pacientov v chronickej fáze CML. Štúdia je jedinečná práve z dôvodu až 7-ročného sledovania súboru – v čase publikácie išlo o najdlhší „follow up“ pacientov v rámci štúdií s druhogeneračnými TKI. Celkové prežívanie súboru pacientov bolo 65 %, tzv. veľkámolekulová od‑ poveď (MMR) bola dosiahnutá u 46 %pacientov v čase sledovania 7 rokov. Nilotinib Nilotinib je TKI 2. generácie, ktorý pôsobí ako selektívny kompeti‑ tívny TKI Bcr‑Abl, PDGFR, Kit, CSF-1R, DDR a ephrin‑A4 receptorových kináz. Menej pôsobí na inhibíciu PDGFR a Kit v porovnaní s imatinibom. Tab. 2. Možnosti liečby CML v prípade výskytu BCR-ABL 1 mutácií (podľa NCCN odporúčaní 2018) (16) Mutácia Liečebné odporúčanie Y253H, E255K/V, alebo F359V/C/I Dasatinib F317L/V/I/C, T315A, alebo V299L Nilotinib E255K/V, F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A, alebo Y253H Bosutinib T315I Ponatinib, Omecetaxin, alogénna TKB, alebo klinická štúdia komorbidity + vek toxicita/bezpečnostný profil TKI výber TKI cieľ liečby (OS / TFR) rizikové faktory CML (napr. nepriaznivé CG zmeny, stratifikácia pacienta do vysokého rizika) CG – cytogenetické OS – celkové prežívanie TFR – remisia bez liečby TKI – inhibítory tyrozinkináz Obr. 2.  Schéma výberu TKI u novodiagnostikovaného pacienta s CML