Vnitřní lékařství 4/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Jaterní fibróza | E37  / Vnitř Lék 2020; 66(2): e36–e41 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz extracelulární matrix ve prospěch tvorby. Jejímhlavnímproducentem jsou aktivovanémyofibroblasty odvozené odportálních fibroblastů a především aktivovaných hvězdicových neboli stelátních buněk (hepatic stellate cells – HSC, Itovy buňky, fat storing cells, vitaminA storing cells), které jsoupřítomny v Disseho prostorech jaterních trámců, tedy v subendoteliálním prostoru mezi hepatocyty a sinusoidami. Jejich strategické umístění umožňuje těsnou interakci mezi výše uvedenými buňkami a imunitním systémem především ve vztahu k uvolňování cytokinů, chemokinů a regulaci an‑ giogeneze a oxidačního stresu (6). HSC nepředstavují uniformní populaci a pomocí detailního profilování (cytoskelet, fenotyp) je lze roztřídit do jednotlivých subpopulací (7). Aktivace HSC probíhá působenímmnohých faktorů a vede k jejich transformaci v myofibroblasty, resp. ve fenotyp po‑ dobný myofibroblastům (8). Tím je iniciován proces fibrogeneze, který je nezbytnou součástí reparace jaterní tkáně. Samotná aktivace neboli trans­ diferenciace HSC sestává z několika kroků. První bývá označován jako fáze iniciace (někdy také jako fáze „předzánětlivá“ z anglického „preinflamma‑ tory phase“). Dochází při ní k bouřlivé odpovědi na celou řadů působků, především cytokinů a lokálních podnětů produkovaných jak imunitními buňkami (např. Kupfferovými buňkami), tak poškozenými buňkami jaterního parenchymu. HSC reagují na četné podněty z apoptotických hepatocytů zvyšovánímexpresemRNApro kolagen typu I, TGFβ1 a také α vlákna aktinu. Stejně tak poškození dalších buněčných elementů (buňky žlučových cest, sinusoidů, trombocytů a dalších) vede k profibrogenní odpovědi HSC (9). Kupfferovy buňky pohlcením apoptotických částí těchto buněk a násled‑ ným uvolněním prozánětlivých cytokinů, růstových faktorů a reaktivních foremkyslíku prohlubují aktivaci a proliferaci HSC. Spouštění této zánětlivé a fibrogenní kaskády vede k trvalejším změnám genové exprese HSC ná‑ sledované změnami fenotypuHSC s přechodemdo fáze perpetuace. Ta je charakterizována umocněním nastolených procesů ve vztahu k produkci prozánětlivých, profibrogenních a promitogenních podnětů, které auto‑ krinním i parakrinním působením vedou k výsledným trvalým změnám fenotypu HSC. Mezi klíčové oblasti změny chování HSC patří: proliferace, chemotaxe/migrace vstříc cytokinovýmchemoatraktantům, fibrogeneze, kontraktilita, ztráta perinukleárních depozit retinoidu a dále uvolňování chemoatraktantu z buněk imunitního systému. Výsledkem těchto změn je zvýšená akumulace extracelulární matrix (ECM), některými autory též popsána jako jizevnatá přeměna normální ECM. Jako rezoluce (rozklad) bývá označována 3. fáze vývoje jaterní fibró‑ zy. Jedná se o proces reparace jaterní tkáně charakterizovaný především dvěma procesy: navrácením aktivovaných HSC do klidového stavu (fenotypu) a/nebo apoptózou aktivovaných HSC. Tento složitý děj je jedním z faktorů podílejících se na extrémní regenerační schopnosti jater a vysvětluje velmi pomalý vývoj jaterní fibrózy u většiny pacientů s chronickým onemocněním jater (10). Extracelulární matrix a její depozice v jaterní tkáni ECMpředstavuje skupinumakromolekul, které vytváří vazivovou kostru jater jak za fyziologických, tak patologických podmínek. Bez ohledu na etiologii jaterního poškození se složení novotvořené ECMzásadně nemění. Její hlavní součástí jsou především tzv. fibrilární kolageny typu I a III, dále v menší míře kolageny V, VI a bazální membránový kolagen IV. Mezi další makromolekuly tvořící ECM patří nekolagenní glykoproteiny (laminin, fib‑ ronektin, unulin, tenascin), proteoglykany, jejichž součástí jsou také glykosa‑ minoglykany (chondroitin sulfát, dermatansulfát, kyselina hyaluronová) (11). Za fyziologických podmínek je poměr kolagenů I a III vyrovnaný. V průběhu jaterního poškození dochází k významným kvalitativním i kvantitativním změnám. Kolagen typu III vzniká časně, naproti tomu kolagen typu I přibývá pozdně a v cirhotických játrech představuje více než polovinu veškerého kolagenu. Výsledkemprodukce těchto sloučenin je vznik fibril v intersticiu, které za fyziologických podmínek obsahuje malé množství ECM podpo‑ rující správnou funkci okolních buněk především ve vztahu k transportu celé řady látek. Nadměrné ukládání ECM v těchto prostorech (iniciálně v subendoteliálních Disseho prostorech), vede k tzv. kapilarizaci sinusoid, procesu, který se zásadní měrou podílí na alteraci jaterních funkcí. Někteří autoři jej nazývají procesem jizvení a již iniciální fáze jaterní fibrózy semůže manifestovat klinickými projevy jaterní insuficience (hypalbuminemie, hypoproteinemie, snížená schopnost detoxifikace, koagulopatie a dalších). Regulace a faktory ovlivňující fibrogenezi Rovnováha v produkci ECM je za fyziologických podmínek přísně regu‑ lována pomocí proteáz degradujícíchmatrix, resp. kolagen. Tyto kalcium­ ‑dependentní enzymy – rodinamartixových‑metaloproteináz (MMP) – jsou produkovány HSC a specificky degradují kolageny a nekolagenní substráty. Kolagen typu I degradujeMMP-1, mezi další významné patří MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13. Jejich aktivita je regulována tkáňovými inhibitory meta‑ loproteináz (TIMP), kterémohou běhempoškození jaterní tkáně významně snižovat aktivitu kolagenáz (MMP), což ve svém důsledku vede k poklesu degradace nahromaděné jizevnaté tkáně. Souhrnně tedy kolagenázová aktivita odpovídá relativnímu množství aktivovaných metaloproteináz a jejich inhibitorů. Jaterní fibróza je zcela logicky charakterizována zvýšenou aktivitou TIMP-1 a TIMP-2, což ve svém důsledku vede k akumulaci ECM. Kromě výše uvedeného je aktivitaMMP dávána také do souvislosti s invazí nádorovýchbuněk, angiogenezí a kancerogenezí. Další významnou složkou v regulaci produkce ECM jsou integriny a jejich receptory. Zcela nezastupitelnou úlohu ve vývoji jaterní fibrózy zaujímají růstové faktory. Výsledkem jejich působení je chemotaxe a proliferace nejen buněk produkujících ECM, ale také buněk imunitního systému. Jedním z nejdů‑ ležitějších a nejsilnějších růstových faktorů je PDGF (destičkový růstový faktor; z anglického „platelet‑derived growth factor“), který cestou svého dimerického transmembránového receptoru aktivuje kinázové dráhy s výslednou aktivací HSC. Indukce receptoru pro PDGF svým substrátem vede ke vzniku kontraktilního a fibrogenního fenotypuHSC a nesporně se tak podílí na rozvoji jaterní fibrózy. Dalším potentním růstovým faktorem předevšímve vztahu k angiogenezi je VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor; z anglického „vascular endothelial growth factor“), jehož receptory jsou prokazatelně indukovány během aktivace HSC a ve svém důsledku vedou nejen k prohloubení angiogeneze, ale také se spolupodílejí na mi‑ togenezi a uplatňují se v pozdních fázích progrese tumorózního procesu přechodem z avaskulární fáze do stádia vaskulárního. Reverzibilita jaterní fibrózy je těsně spjata s mírou jeho tzv. vyzrávání, resp. mírou zasíťování (z anglického „cross‑linking“). Klíčovou úlohu v tomto procesu hraje lysyloxi‑ dáza-2 a tkáňová transglutamináza. Výsledný charakter fibrózy, resp. tloušťka sept amenší velikost nodulů signifikantně koreluje s horší prognózou. Mezi další růstové faktory produkované HSC patří transformující růstové faktory