Vnitřní lékařství 4/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Jaterní fibróza E38 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(2): e36–e41 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz α a β („transforming growth factor“, TGFα, TGFβ) a epidermální růstový faktor („epidermal growth factor“ – EGF), které navíc autokrinně stimulují proliferaci HSC a vytváří tak circulus vitiosus. TGFβ parakrinně ovlivňuje také proliferaci hepatocytů. Fibrogenezi stimuluje též trombin přímou stimulací proliferace HSC a produkcí chemotaktického proteinu-1, který zvyšuje proliferaci HSC a působí chemotakticky namonocyty. Běhemchronického poškození jater dochází ke zvýšení produkce fibroblastového růstového faktoru, který se podílí na fibrogenezi a také ovlivňuje činnost hepatocytů. Jaterní poškození podporuje zkracování telomer, které je typické pro jaterní fibrózu, a především její progresi do jaterní cirhózy s ná‑ sledným vznikem hepatocelulárního karcinomu. Telomery jako sek‑ vence DNA stabilizující chromozomy a tím bránící rozvoji odpovědi DNA na poškození, představují jeden z typických znaků premaligních buněk. Adipokiny, především leptin, který vykazuje jednoznačně profibrogenní účinky na HSC zvyšováním uvolňování TGFβ a také snížením exprese PPARγ (receptor γ aktivovaný peroxizomový‑ mi proliferátory), je velmi potentním antifibrogenním nukleárním receptorem HSC. Mezi další nukleární receptory podílející se na patogenezi jaterní fibrózy patří: farnesoid X receptor (FXR), vitamin D receptor (VDR) a také liver X receptor (LXR). Jejich heterogenní účinek ve svém důsledku vykazuje na četných experimentálních modelech významnou antifibrotickou aktivitu. Ve vývoji jaterní fibrózy mají nezastupitelnou úlohu také buňky imunitního systému. Chronické jaterní poškození je charakterizováno zvýšenou produkcí chemokinů, tedy malých cytokinů s chemotaktic‑ kým účinkem. Jejich akumulace díky rezidentním i migrujícím buňkám řídí infiltraci tkáně imunitními a kmenovými buňkami a současně pod‑ poruje proliferaci rezidentních buněk – především HSC, hepatocytů a buněk endoteliálních. Chemokiny dále podporují migraci fibrogenních buněk na místo poškození. Samotné HSC mají celou řadu receptorů pro chemokiny a kromě jejich aktivace zahrnující migraci, proliferaci, syntézu kolagenu a produkci ROS, mají chemokiny také vliv na další Obr. 1.  Schéma vývoje jaterní fibrózy Klíčovou roli ve vývoji jaterní fibrózy zaujímá tzv. aktivace hepatálních hvězdicových (stelátních) buněk (HSC), což ve svém důsledku vede k jejich transformaci ve fibrogenní myofibroblasty. Samotná aktivace HSC je značně komplexní a heterogenní proces odvíjející se mj. od charakteru agens jaterního poškození. Obecně aktivace zahrnuje proliferaci, kontraktilitu, fibrogenezi, chemotaxi a také chemoatrakci buněk imunitního systému. Všechny tyto děje vyúsťují v prohloubení míry fibrotizace jaterní tkáně s rizikem rozvoje jaterní cirhózy. Terapeutickým cílem je nastolení regrese jaterní fibrózy redukcí aktivace HSC, urychlením buněčného stárnutí HSC a/nebo apoptózou HSC. EGF – epidermální růstový faktor, HSC – hepatální stelátní buňka, PDGF – destičkový růstový faktor, TGF – transformující růstový faktor, VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor