Vnitřní lékařství 5/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Chronické cholestatické jaterní choroby, primární biliární cholangitida a primární sklerozující cholangitida 288 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(5): 287–300 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz extrahepatict biliary ducts and strong association with inflamatory bowel disease, especially ulcerative colitis is typical for PSC. Endoscopic therapy with dilatation of dominant structure is crucial. The effect of pharmacotherapy is still being discussed and ursodeoxycholic acid could be used. During follow up patients are in the risk of bacterial cholangitis and malignant tumor development (cholangiogenic and colorectal carcinoma mainly). In PSC patients the severe pruritus and reccurent bacterial cholangitis could be an indication for the liver transplantation. Key words: biliary cholangitis, diagnostics, cholangitis, cholestasis, sclerosing cholangitis, treatment. Úvod Cholestáza je de nována jako porucha tvorby a vylučování žluči nebo selhání schopnosti organismu dodat do duodena dostačující množství žluči odpovídajícího složení (1). Onemocnění (porucha) tedy může být lokalizováno jak v hepatocytu nebo cholangiocytu, tak i v primárních žlučovodech či vývodných žlučových cestách až po Vaterovu papilu. Hlavní organické složky žluče jsou žlučové lipidy, tj. primární, sekundární a terciarní žlučové kyseliny, fosfatidylcholin a neesterifikovaný cholesterol. Žlučové proteiny a pigmenty jsou v menšině a představuje je hlavně konjugovaný bilirubin (1). Z jaterních buněk jsou secernovány pomocí řady specifických transportních proteinů a v kanalikulární žlučí se spojují v micely, které umožňují transport cholesterolu, sterolů a vážou žlučové kyseliny na svémpovrchu a tímomezují jejich toxicitu. K dalším změnám složení žluče dochází v důsledku sekrece bikarbonátu a směny dalších složek specifickými receptory umožňujícími i obrácený tok ze žluče do krevního řečiště. Hromadění složek žluče v organismu, tedy zej ména bilirubinu a žlučových kyselin, se odehrává zejména v játrech, druhotně pak v séru a vede k poruše funkce žlučových cest, jater, CNS a poruše trávení a vstřebávání tuků. Dochází k narušení fyziologické signální funkce žlučových kyselin a absenci jejich detergenčního efektu ve střevě. Vysoké koncentrace žlučových kyselin vedou k aktivací cholangiocytů a způsobují jejich chronické zánětlivé změny, proliferaci, apoptózu a fibrózu. Fyziologicky jsou primární žlučové kyseliny, tj. kyselina cholová a chendeoxycolová, syntetizovány z cholesterolu v játrech enzymem CytochromP4507A1-hydroxylázou (CYP7A1), před sekrecí jsou konjugo- vány s taurinem anebo glycinem a tvoří sole bránící pasivní reabsoprci. V tračníku podstupují dehydroxylaci a dekonjugaci střevní mikroflórou, čímž tvoří sekundární a terciální žlučové sole (deoxycholová, lithocho- lová a ursodeoxycholová). Ačkoliv existuje i pasivní střevní reabsorpce, drtivá část žlučových kyselin je reabsorbována v terminálním ileu speci- fickým přenašečem (Apical Sodium Dependent Bile Acid Transporter – ASBT) a portální krví se dostávají zpět do jaterních buněk. Tento děj podléhá řadě zpětnovazebných regulačních mechanismů s cílem omezit dopad cytotoxicity žlučových kyselin. Jejich popis přesahuje rámec našeho sdělení. Hlavní negativní zpětnou vazbu cestou FGF 19 (fibroblast growth factor) zprostředkuje farnesoid X nukleární receptor (FXR) spouštějící kaskádu omezující transkripci CYP7A1 i ASBT, receptory ovlivňující jejich sekreci, reabsorpci z portální krve do hepatocytu a zvy- šují funkci pump exportujících žlučové kyseliny. Další ochranné děje vyvažující toxický dopad cholestázy jsou zejména tzv. bikarbonátový deštník a cholehepatální shunting a signální cesty tlumící zánětlivou odpověď. Takto dochází ke změně pH a ionizaci žlučových kyselin, což snižuje jejich schopnost difuze a toxicitu. Změny zkratující krve mezi hepatocyty a cholangiocyty periduktulárními kapilárními pleteněmi zlepšují tok žluče a ochrannou bikarbonátovou cholerézu. Vazba žlu- čových kyselin na řadu nukleárních a membránových receptorů mění zánětlivé kaskády, kde zejména FXR, TGR5 a PXR receptory mohou zánětlivou reakci snižovat. Právě na tyto signální cesty a nukleární receptory se upírá pozornost moderní léčby stavů zapříčiněných či spojených s cholestázou. Z klinického hlediska se však stále zachovává základní dělení eti- opatogeneze cholestázy na 4 okruhy, tj. nezánětlivý typ (hormonální léčba, hormonální a paraneoplastické změny, totální parenterální výživa), zánětlivé cholestázy (virové hepatitidy, sepse, alkoholem navozená zánětlivá reakce), cholestázy při primárnímpoškození žlučovodů (PBC, PSC, syndrommizejících žlučovodů) a mechanické cholestázy (nádory, benigní striktury, zevní útlak žlučovodů, obstrukce konkrementy) (1). Z hlediska terapeutického postupu je zásadní dělení cholestázy na intrahepatální a extrahepatální typ . Základní vyšetření Diferenciální diagnostika cholestatických stavů je velmi široká (Tab. 1) a vyšetření by mělo probíhat podle určitého algoritmu (Obr. 1) (2). Tab 1.  Základní diferenciální diagnostika cholestatických stavů (2, 44) Alkoholová a nealkoholová steatohepatitida Benigní infiltrativní postižení jater (amyloidóza, sarkoidóza) Polékové postižení (DILI) Genetické vady (BRIC 1–3, PFIC 1–3, ICP, erytropoetická protoporfyrie) Maligní infiltrace Nodulární regenerativní hyperplazie Paraneoplatická cholestáza (lymfom, karcinom ledviny) Sepse Totální parenterální nutrice Vaskulární choroby jater (Buddův-Chiariho syndrom, syndrom sinusoidální obstrukce kongestivní jaterní léze) Virová hepatitida Cholangiocelulární/biliární cholestáza Primární biliární cholangitida Primární sklerozující cholangitida IgG4 asociovaná cholangitida Sekundární sklerozující cholangitida Cystická fibróza Polékové postižení (DILI) Malformace duktální ploténky (von Meyenburgův komplex, Caroliho syndrom, kongenitální jaterní fibróza) Graft versus Host Disease Idiopatická duktopenie Histiocytóza z Langerhansových bb. DILI – drug induced liver injury, polékové postižení jater, BRIC – benigní rekurentní intrahepatální cholestáza, PFIC – progresivní familiární intrahepatální cholestá- za, ICP – intrahepatální cholestáza těhotných