Vnitřní lékařství 6/2020

HLAVNÍ TÉMA Poruchy v komplementovém systému | 349  / Vnitř Lék 2020; 66(6): 346–352 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz současně více mutací a část pacientů také může tvořit protilátky proti regulačním faktorům (5, 7, 9). Hereditární angioedém s deficitem C1 inhibitoru (HAE‑C1-INH) je autozomálně dominantně dědičné onemocnění podmíněné mutací v genu pro C1 inhibitor. Tato mutace vede k nedostatečné tvorbě a nízké koncentraci C1 inhibitoru (C1 INH) v séru (HAE-1) nebo je produkovaná bílkovina dysfunkční (HAE-2) (13). C1 inhibitor (C1 INH) je řazený mezi tzv. serpiny – inhibitory serinových proteáz. Inhibičně ovlivňuje nejen C1r a C1s složku komplementu a MASPs, ale například také kalikrein, plazmin, tkáňový aktivátor plazinogenu nebo faktor XIIa a XIa. Důsledkem jeho deficitu není jen nadměrná aktivace systému komplementového, ale také kalikrein‑kininového systému, což vede k nadprodukci bradykininu. Ten je považovaný za hlavní mediátor vzniku angioedému u pacientů s defici‑ tem C1-INH (2, 14). Onemocnění se projevuje rozvojem otoků v různých lokalitách, zejména v oblasti končetin, obličeje či sliznice trávicího systému. Nejzávažnější jsou otoky dýchacích cest, kterémohou pacienty ohrožovat bezprostředně na životě. Jeho prevalence v populaci je odhadována na 1 : 50000 bez ohledu na rasu či pohlaví (2, 13). Věkempodmíněná makulární degenerace (AMD) je jednou z nej‑ častějších příčin ztráty zraku v rozvinutých zemích (2, 5). Její rozvoj je dávaný do souvislosti zejména s některými genovými polymorfismy v genu pro faktor H. Například riziková alela 402H se vyskytuje asi u 30 % bělošské populace a 1,5–3× zvyšuje riziko AMD u heterozygotů a až 10× u homozygotů. U pacientů s AMD však byly popsány i další vzácné genové varianty v genech pro faktor H, I, C3 či B, které vedou k nadměrné aktivitě v alternativní cestě (5, 7). C3 glomerulopatie představuje nově definovanou klinickou jed‑ notku se závažnou prognózou, v jejíž patogenezi hraje roli nadměrná aktivace alternativní složky komplementu (15). Histologicky v ledvinách prokazujeme abnormální depozici C3 (7). Patogeneze choroby je hete‑ rogenní a uplatňují se v ní vlivy genetické a autoimunitní. Jako možný příčinný genetický faktor byly identifikovány některé varianty v genech pro C3 složku komplementu, faktor B, H a I (2). Syndrom HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low­ ‑platelets) představuje závažnou komplikaci gravidity. U části pacientek byly detekovány heterozygotní mutace v genech pro faktor H, I a MCP. Přesná etiopatogeneze syndromu však zatímnebyla přesně objasněna (7). SyndromCHAPLE je onemocnění podmíněné deficitemmolekuly CD55 (decay accelerating factor, DAF). DAF se nachází na povrchu he‑ mopoetických, stromálních, endoteliálních a epiteliálních buněk a chrání je před působením komplementů tím, že rozkládá C3 a C5 konvertázy (2,3). Jeho deficience je příčinou onemocnění charakterizovaného Klasická cesta Komplex antigen-protilátka C4 Lektinová cesta Mikrobiální struktury s obsahem sacharidů MBL-fikoliny-kolektiny + MASP 1, 2 C4bC2aC3b C5 konvertáza klasické cesty C3BbC3b C5 konvertáza alternativní cesty +C6 + C7 + C8 + nC9 C5b C5 C3 C3 C3b C3bB D Spontánní aktivace MAC Alternativní cesta C1q, r, s C2 C4b C2a C3b C4bC2a C3 konvertáza klasické cesty C3bBb C3 konvertáza alternativní cesty Komentář: Aktivace klasické cesty je zahájena interakcí mezi C1q a komplexem antigen‑protilátka. Tím dojde k aktivaci serinových proteáz C1r a C1s, které s C1q tvoří komplex, a následnému štěpení C4 složky na fragmenty C4a a C4b. C4b pak štěpí C2 na C2a a C2b a s C2a tvoří komplex C4bC2a, který je označovaný jako C3 konvertáza klasické cesty. Ten štěpí složku C3 a s fragmentem C3b tvoří komplex C4aC2aC3b (C5 konvertáza klasické cesty) štěpící složku C5. Složka C5b následně tvoří komplex se složkami C6, C7 a C8, který se zanoří do lipidové membrány atakované buňky a váže na sebe 13-18 molekul C9, čímž v membráně vzniknou póry, které mohou způsobit lýzu napadené buňky. Lekti‑ nová cesta je zahájena navázánímkomplexuMBL, fikolinů či kolektinů na sacharidové struktury na povrchumikroorganismů, což vede k aktivaci serinových proteáz asociova‑ ných s MBL. Ty pak obdobně jako v předchozímpřípadě štěpí složku C4 a je zahájena kaskáda shodná s předchozí. V aktivaci alternativní cesty hraje roli spontánní štěpení slož‑ ky C3, jejíž fragment C3b se následně váže na vhodné povrchy a navazuje na sebe faktor B, který pak může být naštěpen faktoremD. Proces navázání složky C3b a faktoru B je podpořen působenímproperdinu, který také stabilizuje komplex C3bBb.Vzniklý komplex C3bBb, označovaný jako C3 konvertáza alternativní cesty, štěpí další složky C3 a vytváří komplex C3bBbC3b (C5 konvertáza klasické cesty), který štěpí složku C5. Kaskáda následně pokračuje tvorbou MAC jako v předchozích případech. Zkratky: MAC – membránu atakující komplex, MASP – serinová proteáza asociovaná s MBL, MBL – lektin vázající manózu, mannose‑binding lectine Schéma 1.  Cesty aktivace komplementu (1, 3, 4, 5)