Vnitřní lékařství 6/2020

HLAVNÍ TÉMA Poruchy v komplementovém systému 350 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(6): 346–352 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz nadměrnou aktivací komplementu, angiopatickými trombotickými komplikacemi a časně nastupující protein‑loosing enteropatií, ozna‑ čovaným jako CHAPLE syndrom (2). Deficience CD59 (protektinu) představuje velmi vzácnou vroze‑ nou poruchu v systému komplementu, která se projevuje chronickou hemolýzou, opakovanými mozkovými příhodami a zánětlivou demye‑ linizující polyneuropatií (2, 16). Funkce molekuly CD59 je inhibiční, tlumí polymeraci molekul C9, a tím brání vytvoření lytického póru (3). Bylo popsáno více mutací v genu pro CD59, které mohou vést k tomuto onemocnění, dědičnost je však vždy autozomálně recesivní (2,5). Molekuly CD59 a CD56 jsou do buněčné membrány ukotveny gly‑ kofosfatidylinozitolovou (GPI) kotvou. Získaná mutace v genu pro tuto kotvu (PIG‑A) v hematopoetických buňkách kostní dřeně vede k absenci obou výše zmiňovaných molekul na povrchu krevních elementů a tím k jejich zvýšené náchylnosti k lýze komplementem. Takto podmíněné onemocnění je označováno jako paroxysmální noční hemoglobinu‑ rie (PNH). Mezi jeho základní projevy patří intravaskulární hemolýza a trombotické komplikace (5, 7). Také jednu z forem LAD (leukocyte‑adhesion deficiency) syndromu , konkrétně typ 1, lze zařadit mezi poruchy komplementu. Je totiž podmí‑ něna mutací v genu pro komplementový receptor 3 (CR3, CD11b/CD18). Onemocnění je velmi vzácné, autozomálně recesivně dědičné a proje‑ vuje se závažnými bakteriálními infekcemi kůže a sliznic, které začínají již krátce po narození. Chybějící protein je totiž důležitý pro adhezi, migraci a C3 dependentní fagocytózu (2, 7). Získané poruchy komplementového systému Sekundární (získané) poruchy v systému komplementu vznikají jako důsledek jiného základního onemocnění a jsou běžnější než deficity vrozené. Bývají obvykle pouze parciální, s méně vyjádřeným klinickým obrazem, ale na druhou stranu mohou postihovat současně více složek. K jejich rozvoji dochází nejčastěji v důsledku konsumpce při nadměrné tvorbě imunokomplexů nebo působením autoprotilátek, vzácněji potom při nedostatečné syntéze či zvýšených ztrátách (8). Typickým příkladem onemocnění spojeným s konsumpcí složek komplementu je SLE. Nízké hodnoty C3 a C4 složky detekujeme asi u 50% pacientů s touto chorobou (8). Tyto nálezy jsou důsledkemnadměrné ak‑ tivace klasické cesty komplementu imunitními komplexy. Jen asi u 3–5 % pacientů dochází k přednostní aktivaci cesty alternativní. Za této situace kromě snížení C3 a C4 detekujeme i nízkou hladinu faktoru B. Nízké hladiny složek komplementu korelují se závažnějším průběhem choroby a jejich návrat do normálních hodnot po terapii je příznivýmprognostickýmuka‑ zatelem. Do jakémíry však hypokomplementémie u pacientů s SLE přispívá k vyšší vnímavosti k bakteriálním infekcím, zatím není jasné. Předmětem výzkumu je možnost měřit depozita fragmentů složek komplementu (C3d a C4d) na povrchu hematopoetických buněk nebo produktů štěpení (C3a, C5a, Bb, solubilní C5b‑C9) v periferní krvi za účelemhodnocení aktivity choroby (17). K hypokomplementémii může obdobnými mechanismy jako u SLE vést i antifosfolipidový syndrom, celá řada nefritid, kryoglobulinemie a další vaskulitidy, IgG4 asociovaná nemoc, autoimunitní hemolytická ane‑ mie a také některé chronické infekce, jako je hepatitida B a C, nebo infekce parvovirové a flavivirové s vysokou virovou náloží (8, 19). Ke konsumpci a funkčnímu deficitu složek komplementu mohou přispívat i autoprotilátky . Příkladem takového onemocnění může být získaný angioedém s deficitemC1 inhibitoru (AAE‑C1-INH). Obdobně jako hereditární forma se manifestuje otoky v různých lokalitách v důsledku nadprodukce bradykininu (8, 19). AAE‑C1-INH je ve většině případů asoci‑ ován s lymfoproliferativními chorobami, jako jsou non‑Hodgkinské lym‑ fomy (zpravidla s nízkým stupněmmalignity) a monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS). Asi u 70 % pacientů detekujeme protilátky proti C1-INH, které mohou být neutralizační. Další teorie vysvětluje pato‑ genezi nadměrnou aktivací klasické komplementové kaskády nádorovou tkání nebo autoprotilátkami, což následně vede ke konsumpci C1 INH (20). Autoprotilátky proti C3 složce komplementu (C3 nefritický faktor) nebo C4 složce (C4 nefritický faktor) způsobují nekontrolovanou aktivaci komplementového systému a konsumpci C3 složky. Mechanismus účinku spočívá ve vazbě a prodloužení biologického poločasu C3 konvertáz. Pacienti zpravidla trpí membranoproliferativní glomerulonefritidou vzni‑ kající v dětství, lipodystrofií a zvýšenou náchylností k infekcímopouzdře‑ nými bakteriemi (8, 11). Anti‑C1q protilátky prokazujeme u 100 %pacientů s urtikariální hypokomplementemickou vaskulitidou a asi u 30 %pacientů s SLE, kde jejich výskyt koreluje s renálním postižením (11, 20). Nízká produkce složek komplementu jaterními buňkami je pod‑ statně méně častou příčinou deficitu komplementového systému. Pro vznik hypokomplementemie musí být jaterní onemocnění už hodně pokročilé, a proto je pro monitoraci syntetické funkce jater vhodné použít jiné ukazatele (8). Hypokomplementémie v důsledku ztrát může doprovázet některé velmi těžké formy nefrotického syndromu. Významné jsou zejména ztráty faktoru D, protože se jedná o nejmenší komponentu s molekulovou hmot‑ ností 25000. Klinický význam těchto ztrát však zatím nebyl prokázán (8). Vyšetření při podezření na poruchu v systému komplementu Na možnou poruchu v komplementovém systému je třeba pomýš‑ let zejména při některých varovných znacích, mezi které patří meningo‑ koková meningitida u jedinců starších 5 let, opakované a těžké infekce opouzdřenými mikroorganismy, autoimunitní choroby (zejména SLE), angioedémy bez kopřivky, zánětlivá onemocnění postihující ledviny nebo oko a neobvyklé infekce (např. epiglotitida navzdory vakcinaci proti Haemophilus influenzae typu b) (5, 21). Základní laboratorní vyšetření zahrnuje vyšetření koncentrace jednotlivých složek a vyšetření funkční. V našich podmínkách lze sta‑ novit koncentrace složek C1q, C2, C3, C4, C5, C1 INH a MBL, vyšetření ostatních komponent není v rutinních laboratořích běžně dostupné. Při hodnocení patologických nálezů je třeba mít na paměti, že snížená koncentrace složek komplementu, zvláště pokud se týká více kompo‑ nent současně, bývá často sekundární, obvykle v souvislosti se zvýšenou konsumpcí. V takových případech zpravidla prokazujeme i zvýšení cirkulujících imunokomplexů (CIK). Snížení více složek také může být zapříčiněno špatným nakládáním se vzorkem, deficitem regulačních faktorů či přítomností autoprotilátek (5, 7). Pro vyšetření funkce jsou již mnoho let využívány testy založené na hemolýze vyšetřující aktivaci klasické cesty (CH50) nebo alterna‑