Vnitřní lékařství 6/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Familiární plicní fibróza – doporučení pro diagnostiku a léčbu 366 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(6): 365–370 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz všech případů intersticiálních plicních procesů. Nejčastější formou FPF je takzvaný syndrom krátkých telomer (definováno jako délka telomery < 10 percentil), který je nalézán až u 15 % případů FPF. Patogeneze FPF Patogeneze FPF je několikastupňový proces, který shrnuje obrázek 1. Mutace konkrétních genů se pak mohou podílet na rozvoji fibrotického plicního postižení na podkladě různých mechanismů. Některémutace genůpro surfaktantové proteiny (genů SFTBA1, SFTPA2 a SFTPC) vedou k nahromadění špatně sbalených proteinů v endoplazma‑ tickémretikulu. Spouští se tzv. „unfoldedprotein response“, reakce buňky na stres endoplazmatického retikula, jejímž výsledkemmůže být v některých případech i apoptóza, nebo jsou aktivovány kaskády buněčné diferenciace a postižená buňka získá fenotypové znaky buňky mezenchymální. Dojde k epitelo‑mezenchymové tranzici se všemi jejími známými důsledky. Telomeropatie jsou spojeny úzce s předčasným stárnutím a sní‑ žením schopnosti buněk vyrovnat se s opakovaným poškozením. Podobné mechanismy se mohou uplatňovat i u pacientů s mukociliární dysfunkcí v důsledku vysoké exprese genu pro mucin (MUC5B) nebo při poruše integrity epitelu v dýchacích cestách při aberantní expresi desmoplakinu. Aktivace remodelace plicní tkáně může vyústit až v její fibrotickou přestavbu (2). Genetický předpoklad pro rozvoj intersticiálního plicního procesu U nositele mutace se onemocnění v čase nevyhnutelně vyvine – „řídící“ mutace, např. telomeropatie Mutace zvyšuje pravděpodobnost rozvoje intersticiálního plicního procesu – „vnímavá“ mutace, např. mutace genů pro surfaktant kouření léky a komorbidity environmentální faktory přítomnost dalších mutací Intersticiální plicní proces Intersticiální plicní proces Postižení dalších orgánů Obr. 1.  Patogeneze familiárních plicních fibróz Tab. 1.  Familiární plicní fibróza (FPF) s rozvojem v dětském věku (14) Onemocnění Možná příčina Projevy Dyskeratosis congenita Porucha stability telomer, defekt dyskerinu; X-vázaná nemoc (DKC1) Mukokutánní triáda: „ orální leukoplakie „ dysplazie nehtů „ nepravidelné retikulární pigmentace kůže „ v druhé dekádě selhání kostní dřeně, plicní postižení často až po případné transplantaci kostní dřeně Hoyeraad-Hreidarsonův syndrom Výrazné zkrácení telomer (defekt PARN genu); X-vázaná nemoc Intrauterinní retardace, mikrocefalus, opožděný vývoj, imunodeficit, selhání kostní dřeně Poruchy surfaktantu ( SFTPA1, SFTPA2, SFTPC ); autozomálně dominantní (13) Syndrom dechové tísně (RDS) v dětství, rozvoj FPF před 45. rokem věku, v rodinné anamnéze bronchogenní karcinom Syndrom mozek-plíce-štítná žláza Mutace genu NFKX2-1 Syndrom dechové tísně novorozence, benigní chorea, hypotyreóza Hereditární plicní alveolární proteinóza Mutace methionyl-tRNA syntetázy ( MARS ) Deficit transkripčního faktoru GATA2 Autozomálně dominantní Plicní alveolární proteinóza v dětství, jaterní steatóza, jaterní cirhóza Plicní alveolární proteinóza v dětství, cytopenie, zvýšené riziko leukemií, imunologické defekty a plicní mykobakterióza (monoMAC syndrom) Syndrom kombinované fibrózy a emfyzému (CPFE syndrom) Genetická predispozice způsobená patogenními variantami genů SFTPC či ABCA3 , telomeropatie Kombinace plicní fibrózy a emfyzému Acadianská varianta Fanconiho syndromu Porucha genu NDUFAF6 kódujícího proteiny komplexu dýchacího řetězce mitochondrie; autozomálně recesivní (15) Proximální renální tubulární acidóza, poruchy růstu, intersticiální plicní proces STING (stimulator of interferon genes) asociovaná vaskulopatie Porucha stimulátoru regulujícího syntézu interferonů ( TMEM173 ); autozomálně dominantní Autoinflamatorní syndrom s intersticiálním plicním postižením, horečky, alopecie, kožní vyrážka, vaskulitida COPA (coatomer protein complex subunit alpha) syndrom Porucha genů pro proteinový komplex řídící transport proteinů z Golgiho komplexu do endoplazmatického retikula; autozomálně dominantní Autoinflamatorní a autoimunitní postižení, artritida, pozitivita autoprotilátek, nefritida, intersticiální plicní postižení, difuzní alveolární hemoragie