Vnitřní lékařství 6/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Familiární plicní fibróza – doporučení pro diagnostiku a léčbu 368 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(6): 365–370 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Nemocný s podezřením na FPF Sekvenování vybraných genů, exomové sekvenování, genomové sekvenování, metody sekvenování další generace (NGS) Patogenní varianta genu (třídy 4 a 5), který je spojen s daným fenotypem Varianta nejasného významu (třída 3) v genu, který může být spojen s daným fenotypem In silico analýzy, funkční analýzy nalezených variant; neprovádí se rutinně, časově náročné – měsíce až roky Funkční ověření patogenity nalezené varianty Potvrzení diagnózy FPF Nález patogenní varianty kandidátního genu (gen s možným vztahem k fenotypu) Nález polymorfismu asociovaného s daným fenotypem Možnost zvýšené náchylnosti nemocného k danému onemocnění; polymorfismus sám o sobě ale k rozvoji onemocnění nevede Negativní nález Obr. 3.  Postup genetického testování při podezření na familiární plicní fibrózu (FPF) Zhodnocení vlivu zevního prostředí včetně kouření, psychologická podpora ní). Jak už ale bylo uvedeno výše, penetrance onemocnění je velice variabilní. Na rozdíl od vzácných variant genů s velkým dopadem mají běžné varianty menší účinek, ale jsou přítomny v populaci s vyšší frekvencí a celkově mohou přispět k většímu riziku rozvoje onemocně‑ ní – tyto varianty lze nalézt především u sporadických forem nemoci. Genetické analýzy pacientů s FPF odhalily, že nemoc může být způsobena geny telomerázové katalytické aktivity (TERT‑telomerase reverse transcriptase; TERC‑telomerase RNA component); geny ovliv‑ ňující biogenezi telomeráz (DKC1-dyskerin; PARN‑polyadenylation­ ‑specific ribonuclease deadenylation nuclease; NAF1-nuclear assembly factor 1 ribonucleoprotein) a geny, které mění telomery (TINF2-telomere‑interacting factor 2; RTEL1-regulator of telomere­ ‑elongation helicase-1). Mutace spojené s FPF na počátku dospělosti se méně často nalézají v genech, které kódují surfaktantové protei‑ ny (SFTPA1, SFTPA2 a SFTPC). Byly také popsány vzácné bialelické varianty v genech kódujících surfaktant protein B (SFTPB) a v genu pro ATP‑vázající kazetový protein (ABCA3 – ATP‑binding cassette subfamily A member). Celkem mutace v SFTPC, SFTPA2, TERT a TERC objasňují maximálně 20 % všech případů FPF. Byly však pozorovány i běžné varianty (frekvence alel v populaci nad 5 %) v genech spo‑ jených s rizikem FPF, nejčastěji byl pozorován jednonukleotidový polymorfismus (SNP) rs35705950 genu MUC5B (mucin 5 B) (7–10). U koho indikovat genetické vyšetření pro podezření na FPF „ intersticiální plicní proces u dvou a více příbuzných prvního nebo druhého stupně „ intersticiální plicní postižení před 40. rokem věku, pokud se u příbuz‑ ných prvního nebo druhého stupně vyskytuje krevní onemocnění, jaterní onemocnění, neurologické symptomy nebo poruchy funkce štítné žlázy (tabulka 2), případně malignity v mladším věku Indikace a postup genetického testování u pacientů s podezřením na FPF shrnuje obrázek 2. Skrínink v rodinách s FPF, průkaz patogenní mutace genu u probanda Ne Neindikujeme DNA analýzu Žádné onemocnění Specifická péče Klinické sledování po 3 až 5 letech nebo dle kliniky Onemocnění prokázáno Žádné onemocnění DNA analýza Ano Klinické sledování po 3 až 5 letech nebo dle kliniky Klinické zhodnocení s ohledem na povahu patogenní mutace/klinického syndromu Není nositelem patogenní mutace nebo je mutace genu neznámá Nositel patogenní mutace genu Obr. 4.  Skrínink a sledování asymptomatických členů rodiny s FPF. Podle Borie a kol. (14)