Vnitřní lékařství 7/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY CAR T‑lymfocyty: horká novinka v léčbě nádorů | 421  / Vnitř Lék 2020; 66(7): 420–424 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Grahamovi použili prvn modern protinádorovou vakc nu u pacientek s gynekologickými nádory, z nichž 1/5 zaznamenala parciáln remisi nebo alespoň zpomalen progrese nemoci (2). V 70. letech minulého stolet byly v University of Minnesota provedeny prvn alogenn transplanta- ce krvetvorné tkáně u pacientů s hematologickými malignitami, tedy nahrazen pacientova imunitn ho systému nereaguj c ho proti tumoru imunitn m systémem zdravého dárce. Pionýrem specifické adoptivn imunoterapie se v ak stal až Steven A. Rosenberg z National Cancer Institute v Bethesdě, který v roce 1985 publikoval výsledky prvn ho použit in vitro interleuki- nem 2 (IL-2) aktivovaných leukocytů v léčbě metastatických nádorů (3). Tuto metodu poté zdokonalil použit m lymfocytů extrahovaných př mo z tumoru (tzv. tumor‑infiltruj c ch lymfocytů – TIL), které již byly v prostřed tumoru přirozeně aktivovány antigeny specifickými pro daný tumor (4, 5). Současně již v roce 1989 v izraelském Weizmann Institute of Science vznikl prvn návrh chimérického antigenn ho receptoru (CAR) a 4 roky poté byla kultivována prvn generace T‑lymfocytů s t mto arteficiálnm recepto- rem (6). Původn záměrmetody, léčba infekce virem lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus – HIV), se ale brzy ukázal být slepou uličkou (7, 8). My lenka využ t CAR T‑lymfocyty v léčbě nádorů na sebe nenechala dlouho čekat a v roce 2003 byla publikována prvn preklinická data o účinnosti CAR T‑lymfocytů na myší m modelu hematologických malignit (9–11). Po řadě studi I. a II. fáze byl pak v roce 2017 americkou Food andDrug Administration (FDA) schválen ke klinickému použit prvn komerčn preparát CAR T‑lymfocytů tisagenlekleucel a o několik měs ců později druhý preparát axikabtagen ciloleucel (Obr. 1). Oba prokázaly výrazné zvý en počtu dosažených kompletn ch remis a prodloužen celkového přežit oproti standardn chemoterapii u pacientů s opakovaně relabuj c mi agresivnmi lymfoproliferacemi (12, 13). V zem ch Evropské unie jsou oba léky dostupné od srpna roku 2018. Indikac tisagenlekleucelu je léčba relabované nebo refrak- tern akutn B lymfoblastické leukemie (R/R B‑ALL) dět a mladých dospělých do věku 25 let v př padě druhého relapsu nebo relapsu po alogenn transplantaci krvetvorných buněk a opakovaně rela- buj c ho nebo refraktern ho difuzn ho velkobuněčného B lymfomu dospělých (R/R DLBCL). Axikabtagen ciloleucel je schválen pro léčbu R/R DLBCL a relabuj c ho nebo refraktern ho primárn ho mediasti- náln ho velkobuněčného B lymfomu (R/R PMBCL) dospělých. Léčba prvn ho pacienta CAR T‑lymfocyty v České republice proběhla v zář roku 2019. Obr. 1.  Tisagenlekleucel (Kymriah TM ) a axikabtagen ciloleucel (Yescarta®). 1. generace Vazebná doména Hinge region Transmembránová doména Intracelulárn doména kostimul. doména kostimul. doména 1 IL-12 induktor IL-12 IL-2Rβ JAK-STAT3/5 kostimul. doména kostimul. doména 2 CD3ζ CD3ζ CD3ζ CD3ζ 2. generace 3. generace 4. generace (TRUCK) 5. generace Obr. 2.  Struktura jednotlivých generací chimérických antigenních receptorů CD3ζ – fragment T buněčného receptoru aktivující T-lymfocyt, IL12 – interleukin 12, IL-2Rβ– β řetězec receptoru interleukinu 2, JAK-STAT3/5 – signální dráha účastnící se ak- tivace T-lymfocytu