Vnitřní lékařství 7/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY CAR T‑lymfocyty: horká novinka v léčbě nádorů | 423  / Vnitř Lék 2020; 66(7): 420–424 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Nežádoucí účinky a komplikace Léčba CAR T‑lymfocyty s sebou nese riziko některých specific- kých a potenciálně velmi závažných komplikac . Prvn m z nežádou- c ch účinků je syndrom z uvolněn cytokinů (cytokine release syndro- me – CRS). Je způsoben suprafyziologickou odpověd hostitelského organismu na imunoterapii, která vyúsťuje v aktivaci endogenn ch i infundovaných imunitn ch efektorových buněk a produkci prozá- nětlivých cytokinů. Projev se několik dn po infuzi CAR T‑lymfocytů horečkou, v závažnější ch př padech hypotenz , respiračn m selhán m a selháván m další ch orgánů. Těžká forma CRS připom ná v mnoha aspektech septický ok. Základn terapi jsou kortikoidy, tocilizumab a podpůrná léčba selhávaj c ch orgánových funkc . Tocilizumab je monoklonáln protilátka proti receptoru pro interleukin 6 (IL-6R), který hraje ústředn roli v patogenezi CRS. Další specifickou komplikac je syndrom neurotoxicity asociovaný s imunitn mi efektorovými buňkami (immune effector cell‑associated neurotoxicity syndrome - ICANS, nebo CAR T‑related encephalopathy syndrome – CRES). Projevuje se také vět inou v prvn ch dnech po in- fuzi CAR T‑lymfocytů, př znaky mohou být velmi různorodé, typická je expresivn afazie, apraxie a tremor, může nastat dezorientace, paréza, kvantitativn porucha vědom nebo epileptický záchvat. Hlavn léčbou jsou opět kortikoidy, př padně antiepileptika, při souběhu s CRS se podává tocilizumab. Mezi další komplikace patř aplazie zdravých B‑lymfocytů, které jsou při léčbě anti‑CD19 CAR T‑lymfocyty zničeny spolu s malign mi buňkami. Při chyběn B‑lymfocytů docház ke hypogamaglobulinemii a zvý enému riziku infekčn ch komplikac s nutnost dlouhodobé sub- stituce intravenózn mi imunoglobuliny (20, 21). Budoucnost CAR T‑lymfocytů Nyn dostupné CAR T‑lymfocyty jsou označovány jako 2. generace. Ve stadiu klinických studi jsou 3. generace CAR T‑lymfocytů s kombinac v ce kostimulačn ch domén a 4. generace, tzv. TRUCK (T‑cell Redirected Universal Cytokine Killing), které jsou schopny pomoc sekrece vlastn ho transgenn ho IL-12 zvý it migraci naivn ch imunitn ch buněk do oblasti nádoru s c lem pos len imunitn reakce nam řené proti nádorovým buňkám (22, 23). Pátá generace CAR T‑lymfocytů má v intracelulárn doméně β řetězec receptoru pro interleukin 2 (IL-2) s vazebnýmm stem pro transkripčn faktor STAT3. Tyto buňky jsou aktivovány třemi cestami prostřednictv m svého CD3, kostimulačn domény i cytokinové signa- lizace dráhy JAK‑STAT3/5 (24). Jsou zkou eny CAR T‑lymfocyty se specificitou proti nejrůznější m povrchovým antigenům exprimovaným na hematologických i solid- n ch tumorech. V budoucnu se tedy možná dočkáme účinných CAR T‑lymfocytů proti mnohočetnému myelomu, akutn myeloidn leuke- mii, glioblastomu, mezoteliomu, karcinomu střeva, prostaty, prsu, plic, pankreatu i další ch (11, 25). Stejně jako při léčbě monoklonáln mi protilátkami, i u CAR T‑lymfocytů může doj t k imunitn mu úniku tumoru a vzniku rezis- tence k léčbě. Nejčastěji je to způsobeno down‑regulac nebo úplnou ztrátou c lového antigenu malign buňky. Klonáln selekc pak dojde k nahrazen původn ho citlivého klonu klonem rezistentn m. Riziko vzniku rezistentn ho klonu lze sn žit např. použit m CAR T‑lymfocytů se 2 nebo v ce různými CAR nam řenými proti různým antigenům př - tomným na malign buňce, nebo T‑lymfocytů s jedn m bispecifickým CAR, který se dokáže vázat na 2 různé antigeny, anebo podán m dvou samostatných populac CAR T‑lymfocytů c lených na různé antigeny tumoru (10, 25–28). Ve vývoji jsou i CAR NK buňky (natural killer), které kromě aktivace CAR receptoremmohou být v tumoru aktivovány i při- rozeně prostřednictv m svého Fc‑receptoru mechanismem cytotoxicity závislé na protilátce (antibody‑dependent cellular cytotoxicity – ADCC) (10, 29, 30). Další m problémem léčby CAR T‑lymfocyty bývá toxicita mimo lokalitu tumoru. Zvý en selektivity CAR T‑lymfocytů lze dosáhnout rovněž jejich vybaven m dvěma různými CAR, kdy je potřeba k aktivaci T‑lymfocytu navázán obou CAR na malign buňku. Jiným zkoumaným př stupem je zabudován buněčného aktivačn ho nebo sebevražed- ného genového „vyp nače“ do CAR T‑lymfocytu. Exprese tohoto genu a t m i aktivita CAR T‑lymfocytů je pak regulována jinou, jinak v orga- nismu ne kodnou, exogenně podanou látkou (25, 31). Zaj mavým konceptem jsou univerzáln CAR T‑lymfocyty vyu- ž vaj c silnou vazbu biotinu a avidinu. Pacientovi se tak podá jedna nebo v ce monoklonáln ch protilátek značených biotinem nam ře- ných proti antigenům daného tumoru a univerzáln CAR T‑lymfocyty, jejichž CAR obsahuje sekvenci avidinu vázaj c biotin (biotin‑binding immunoreceptor – BBIR). Tato metoda výroby CAR T‑lymfocytů je flexibilnější a ekonomicky výhodnější pro plo né využit (32). Časová náročnost výroby CAR T‑lymfocytů může výrazně limi- tovat možnost jejich použit u pacientů s agresivn mi malignitami. Možným ře en m je vývoj alogenn ch CAR T‑lymfocytů s deficitem svého původn ho TCR, které tak nezpůsobuj reakci těpu proti hostiteli a mohou být podány bez ohledu na neshodu v HLA systému. Takové CAR T‑lymfocyty mohou být rovněž vyrobeny předem z krve zdravých dárců a pro pacienta dostupné v podstatě ihned (33). CAR technologie by mohla být účinná i v léčbě neonkologických onemocněn , předevší m autoimunitn ch. Treg lymfocyty (regulatory T‑cells) hraj důležitou roli při regulaci imunitn reakce. Pomoc CAR Treg lymfocytů by mohlo být dosaženo účinné c lené imunotolerance v m stě autoimunitn ho zánětu, např. při diabetu I. typu, roztrou ené skleróze či nespecifických střevn ch zánětech (34). Závěr CAR T‑lymfocyty nyn v hematologii a onkologii jsou, a jistě i v další ch letech až desetilet ch budou, velmi skloňovaným po- jmem. S registrac nových CAR T‑lymfocytárn ch produktů, rozší - řen m jejich indikac na další typy malignit a sn žen m jejich zat m extrémn finančn nákladnosti lze očekávat jejich použit u stále větší ho množstv pacientů. Skutečnou účinnost a uplatnitelnost této léčebné metody v reálných klinických podm nkách v ak bezesporu odhal až čas. Tato publikace vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu číslo MUNI/A/1395/2019, podpořeného z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2020.