Vnitřní lékařství 7/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Renální selhání u mnohočetného myelomu a jeho léčba 426 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(7): 425–431 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz for some subgroup of patients with renal failure in myeloma kidney. Despite the fact that overall prognosis and survival of patients with multiple myeloma have dramatically improved, the condition with renal failure in these patients remains serious. Key words: bortezomib, dialysis with high-cutoff membrane, multiple myeloma, cast nephropathy, renal failure. Úvod Mnohočetný myelom (MM), jinak také plazmocytom či Kahlerova choroba, je malign onemocněn z plazmatických buněk s infiltrac kostn dřeně. Tvoř asi 1 % v ech malignit a až 10 % v ech zhoubných hematologických onemocněn . Incidence MM se pohybuje kolem 3–4 nemocných na 100 000 osob, zvy uje se s věkem (u nemocných nad 70 let to může být 5–10 nemocných na 100000) (1). Skoro polovina nemocných s nově diagnostikovaným MM má nějakou formu po ko- zen ledvin, přičemž závažnou renáln insuficienci (sérový kreatinin nad 170 µmol/l) má 20 % z nich a léčbu akutn dialýzou vyžaduje skoro 10 % nemocných (1, 2). MM je nejčastější malignitou způsobuj c po kozen ledvin a až 2 % nemocných v pravidelném dialyzačn m léčen (celosvě- tově v ce než 5 000 nových nemocných ročně) má selhán ledvin právě v souvislosti s MM (3). Pacienti s MM a ireverzibiln m selhán m ledvin maj prokazatelně kratší dobu přežit než ti s MM a bez selhán ledvin, ale včas zahájená adekvátn chemoterapie může vést k odpojen od dialýzy až u poloviny nemocných (1, 2). Pacienti s termináln m selhán m ledvin v dialyzačn m programu maj 2,77× vyšš riziko úmrt než nemocn se selhán m ledvin jiné etiologie (4). Patologický podklad onemocněn tkv v nadměrné produkci imuno­ globulinů plazmatickými buňkami. Nekontrolovaná proliferace klonu plazmatických buněk je zodpovědná nejen za produkci imunoglobu- linů či jejich část (lehkých řetězců – LC), ale vede i k poru e vyzráván ostatn ch plazmocytů, a t m ke sn žen syntézy vlastn ch protilátek s určitým stupněm humoráln ho imunodefi­citu. Vedle kompletn ch imunoglobulinů (nejčastěji IgG – kolem 50 % v ech MM, dále IgA – 20 %) se u MM často tvoř ve velkémmnožstv monoklonáln LC (κ či λ), jejichž volnou frakci můžeme detekovat v séru jako volné LC (sFLC – serum free light chain) (5). Izolovaná produkce LC se vyskytuje asi u 16–20 % v ech MM. U řady nemocných s MM docház k rozvoji Bence‑Jonesovy proteinurie (BJP), stavu, kdy LC či jejich fragmenty přecházej do moči pacientů. Př tomnost monoklonáln komponenty (také označované jako paraprotein) v séru a moči přináší řadu klinických problémů včet- ně po kozen ledvin, a jejich význam stoupá s prodlužuj c se dobou přežit pacientů s MM. V echny typy imunoglobulinů, a zejména pak FLC, mohou způ- sobovat renáln po kozen (6). Jejich jak př mý, tak nepř mý (toxický, komplementem zprostředkovaný) efekt může vést ke glomerulárn i tubulárn dysfunkci. FLC nebo jejich fragmenty mohou tvořit intra- tubulárn depozita ve formě válců (myelomová ledvina, light chain cast nephropathy – LCCN), mohou precipitovat jako krystaly v tubulárn ch buňkách (Fanconiho syndrom při proximáln tubulopatii, light chain proximal tubulopathy – LCPT), deponovat se v tubulárn a glomerulárn bazáln membráně a mezangiu ve formě granulárn ch depozit (nemoc z ukládán lehkých řetězců, light chain deposition disease – LCDD) nebo kondenzovat jako amyloidové brily ve stěně cév a glomerulů (AL‑amyloidóza). Méně často se můžeme setkat s po kozen m ledvin, které má charakter membranoproliferativn glomerulonefritidy (zejmé- na má‑li paraprotein charakter kryoglobulinu) či tubulointersticiáln nefritidy (Tab. 1). Vzhledem ke kl čovému významu funkce ledvin pro průběh MMmá včasné, efektivn a specifické léčen selhán ledvin velmi podstatný význam. Metabolismus lehkých řetězců v ledvinách Ledviny jsou ústředn m orgánem odpovědným za metabolismus LC. Tyto řetězce cirkuluj v krvi ve formě monomerů (LC κ, molekulová hmotnost 22,5 kDa) či dimerů (LC λ, molekulová hmotnost 45 kDa) a je- jich ltrace glomeruly závis právě na jejich molekulové hmotnosti (40 % v př padě LC κ, 20 % v př padě LC λ) (7). Za normáln ch okolnost je 99 % pro ltrovaných LC reabsorbováno (po vazbě na megalin/cubilinový receptorový systém) a hydrolyzováno epitelem proximáln ch tubulů (prostřednictv m klatrin‑dependentn ho endozomo‑lyzozomáln ho sys- tému) na aminokyseliny a peptidy. Jakákoli forma tubulárn ho po kozen snižuje reabsopci a degradaci LC, a t m zvy uje jejich exkreci. Při vzniku LCCN hraje i přes možnou účast další ch patogenetických mechanismů ústředn roli zvý ená koncentrace LC v moči (mechanismem zvý ené filtrace z krve, ale i poruchou zpětné resorpce). Při těžší m po kozen tubulů docház po reabsorpci k intracelulárn precipitaci LC, ruptuře lyzozomů a buněčné smrti. FLC aktivuj kaspázu 3 a 9 v buňkách proxi- máln ho tubulu a vedou k jejich apoptóze prostřednictv m kinázy ASK1 (apoptosis signal‑regulating kinase 1) (8). Př čina rozd lného působen paraproteinu u jednotlivých onemocněn zůstává stále neobjasněna, je v ak zřejmé, že závis (alespoň zčásti) na fyzikáln ch a chemických vlastnostech paraproteinu. Myelomová ledvina Myelomová ledvina (light chain cast nephropathy – LCCN) je nej- častější m typem po kozen ledvin u MM (tvoř v ce než 30 % v ech př padů), ale současně způsobuje až 90 % v ech akutn ch renáln ch selhán u nemocných s MM. Př li velké množstv FLC filtruj c ch se z krve do moči nestač renáln proximáln tubuly zpětně resorbovat a FLC se hromad v distáln ch tubulech, kde se váž přes specifickou, aminoky- seliny váž c doménu (CDR3) na Tamm‑Horsfallův protein (uromodulin). Zde pak tvoř shluky (válce) v luminu kanálků s následným rozvojem obstrukce, retrográdn dilatace a nekrózy tubulů a celého nefronu. Tyto změny jsou doprovázeny vznikem tubulointersticiáln ho zánětu (aktiva- ce NF‑κB a mitogen‑aktivuj c ch proteinkináz s následným uvolněn m cytokinů a chemokinů atrahuj c ch zánětlivými elementy) a produkc profibrogenn ch faktorů, jako je TGFβ (transformig growth factor), a některých matrix proteináz, výsledkem čehož je vznik intersticiáln fibrózy (9). Obstrukce tubulů je principiálně vratná, av ak pokud trvá po delší dobu, následuje atrofie tubulů a intersticiáln fibróza. Akutn po kozen ledvin tak přejde do nevratného termináln ho selhán ledvin. Jako horn hranice sFLC, která je již velmi riziková pro rozvoj myelomové