Vnitřní lékařství 7/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Kostní metabolismus u idiopatických střevních zánětů 2 | 435  / Vnitř Lék 2020; 66(7): 432–436 /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz zvý enou expresi RANKL v osteoblastech a sn ženou expresi OPG, č mž stimuluje osteoklastogenezi (25). Vitamin Dmá nepř mý účinek na kosti regulac metabolismu vápn ku a fosfátů. Hlavn orgány zapojené do této regulace jsou střeva a ledviny. Vitamin D působ na střevn epitel řadou způsobů, každý z nich stimuluje proces resorpce vápn ku ze střev. Absorpce vápn ku ze střeva prob há na bázi transcelulárn ho a paracelulárn ho transportu. V proximáln části tenkého střeva dominuje transcelulárn transport a paracelulárn transport v jejunu a termináln části tenkého střeva (lokalizace charakteristická pro CD). Vitamin D reguluje transcelulárn transportn procesy, zvy uje expresi epiteliáln ho receptoru vápn ku (TRPV6), kalbindinu a proteinu vázaj c váp- n k (CaBP). Čm je v ce vápn ku ve střevnm lumen, t m je větší syntéza CaBP. Paracelulárn transport prob há na základě změn v propustnosti membrány enterocytů pro ionty vápn ku. 1,25 (OH) 2 D interaguje s PTH, stimuluje reabsorpci vápn ku a fosfátů v ledvinách; to má také stimulačn účinek na aktivitu 24-hydroxylázy a inhibičn účinek na aktivitu 1α‑hydroxylázy (26). Mnoho klinických studi prokázalo kl čovou úlohu vitaminuD jakomo- difikovatelného faktoru autoimunitn ho onemocněn . Má vliv na imunitn buňky, mezi něž patř mimo jiné T‑lymfocyty, B‑lymfocyty a dendritické buňky (27). Každý z těchto typů buněk vykazuje expresi VDR a produkuje 1α‑hydroxylázu a 24-hydroxylázu, což má vliv na lokáln produkci aktivn - ho 1,25 (OH) 2 D. Jej autokrinn a parakrinn funkce zůstávaj pod př snou kontrolou imunitn ho systému a závis na adekvátn dodávce cirkuluj c ho 25 (OH) D. T helper lymfocyty (Th) hraj kl čovou roli v antigenně specifické imunitn reakci. Existuj 2 populace těchto lymfocytů: Th1 a Th2 lymfocyty, které během„normáln “ imunitn reakce zůstávaj v rovnováze. Th1 lymfocy- ty vylučuj IFNγ, IL1 a TNF a jejich aktivace je charakteristická pro odpověď hostitele na existenci nádoru nebo intracelulárn ch patogenů, jako jsou viry. Th2 lymfocyty vylučuj IL4, IL5, IL10 a IL13. Signál pro jejich stimulaci je př tomnost extracelulárn ch patogenů – bakteri nebo parazitů (28). 1,25 (OH) 2 Dpůsob na obě populace lymfocytů a aktivace CD4+ lymfocytů způsobuje 5násobné zvý en exprese VDR (29). Vitamin D inhibuje proliferaci Th1 lymfocytů a snižuje produkci IFNγ a IL2 a působen m na Th2 lymfocyty zvy uje expresi IL4. Při autoimu- nitn ch onemocněn ch jsou Th1 lymfocyty nam řeny proti hostitelským proteinům, cožmá za následek výskyt patologických př znaků (30). Mnoho studi in vivo prokázalo účinnost 1,25 (OH) 2 D při potlačován imunitn ch odpověd závislých na sekreci IL2 a IL4 (31). Th17 lymfocyty jsou subpo- pulace CD4+ lymfocytů, které hraj významnou roli při zánětu a které mohou vést k po kozen tkán ; jejich úloha v patogenezi CD se v současné době iroce diskutuje. Vitamin D inhibuje autoimunitn odpověď, a tedy destrukci tkán inhibic sekrece interleukinů Th17 lymfocytů (32). 1,25 (OH) 2 D působ c na mononukleáry také inhibuje produkci IL1, IL6 a IL12, které patř mezi nejúčinnější prozánětlivé cytokiny, stejně jako stimuluje expresi protizánětlivých sloučenin: cytotoxický T‑lymfocytový antigen 4 (CTLA-4), FoxP3, IL10 a TGFβ. VitaminDmá také př mý vliv na B‑lymfocyty, interferuje jejich diferenciaci a produkci imunoglobulinů. Kalcitriol má vliv na zrán dendritických buněk redukc exprese kostimulačn ch molekul – proteiny CD40, CD80, CD86 aMHC tř dy II (27). Uobou typů IBD existuj abnormality v regulaci T pomocných lymfocytů. Zánětlivé infiltráty u IBD způsobuj předevší m Th1 lymfocyty. Poru ená lokáln imunitn reakce na bakteriáln antigeny u geneticky predisponovaných pacientů byla také zmněna jako jeden z etiologických faktorů u IBD. Upacientů s CDdeficit vitaminuDnen jen důsledkem, ale také př činou zánětu, který může vést ke ztrátě kostn hmoty prostřednictv m imunitn reakce zprostředkované Th1 lymfocyty. Tilg et al ukázali, že prozánětlivé cytokiny (TNFα, IL1, IL6 a IFNγ), které se účastn zánětlivých procesů ve střevech, mohou také způsobit erozi kost a ztrátu kostn hmoty a že tyto účinky jsou vyv jeny osteoklasty (33). Terapie Primárnmúkolem léčebnéhoprogramu je terapie základn hoonemoc- něn IBD. Důslednou léčbou dojde ke zlep en BMD (34). Důležitá je změna životn ho stylu, jako je pravidelné cvičen a ukončen kouřen cigaret (35). Ačkoli GCSmohou tlumit aktivitu nemoci, na kosti působ zvý enmúbytku kostn hmoty a rizikemzlomenin, zejména u pacientů s CD (36). Obecně se doporučuje suplementace vitaminu D a vápn ku, i když u pacientů s IBD existuj minimáln prospektivn údaje. Guidelines EuropeanCrohn andColitis Organization (ECCO) doporučuj přidávat vápn k a vitamin D pacientům na léčbě kortikosteroidy, pokud je trván léčby pravděpodobně delší než 6 týdnů, a také u ostatn ch pacientů s rizikem zlomeniny (37). Benefit a bezpečnost doplňků vápn ku a vitaminu D jsou velmi kontroverzn . Mnoho pacientů, zejména po předchoz resekci střev, může potřebovat vyšš dávky po del ší dobu. Aktivn analoga vitaminu D, jako je kalcitriol, nejsou obecně nutná, pokud má pacient normáln funkci příš t tných těl sek a ledvin (11). Insuficience fosforu je vzácná, ale měla by být zvážena u pacientů s př snou dietou (38). K suplementaci vitaminu K neexistuj žádné prospektivn studie účinnosti nebo bezpečnosti, jak je uvedeno dř ve. Bisfosfonáty jsou nejčastěji už vané tř dy léků v prevenci a léčbě v ech foremosteoporózy (39). Maj společnou strukturu (P‑C‑P) podobnou struk- tuře nativn ho kostn ho pyrofosfátu; centráln uhl k nahrazuje kysl k a za- braňuje rychlému metabolismu. Gastrointestináln nežádouc př hody, včetně ezofagitidy, se mohou př ležitostně vyskytnout při peroráln m podán kteréhokoliv z těchto léků, což vyžaduje další léčebné alternativy (35). Upacientů už vaj c , bisfosfonáty je třeba v průběhu léčby kontrolovat renáln funkce a hladiny kreatininu, zejména u pacientů s renáln insuficienc . U pacientů s malignm onemocněnm nebo další mi rizikovými faktory se může jako nežádouc účinek léčby objevit osteonekróza čelisti. Pacienti na dlouhodobé léčbě maj riziko vzniku atypických zlomenin femuru. Bisfosfonáty se liší v bočnm řetězci vázaj c m se na centráln uhl k (40). Nejstarší léky měly jednoduché postrann řetězce. Novější léčiva maj na postrannm řetězci dus k (aminobisfosfonát). Bisfosfonáty se váž na kosti procházej c resorpc . Vstupuj do aktivn ch osteoklastů, adheruj ke kosti a osteoklasty pak přestávaj produkovat protony nezbytné pro pokračován kostn resorpce a podstupuj apoptózu nebo programovanou buněčnou smrt. Aminobisfosfonáty maj odli ný mechanismus účinku a jsou silnější inhibitory kostn resorpce než jednoduché bisfosfonáty. Inhibuj enzym farnesylpyrofosfatázu, t m naruší prenylaci proteinu a měn kl čové regu- lačn proteiny v buněčné membráně (41). Jednoduché bisfosfonáty jsou metabolizovány osteoklasty, inaktivuj ATP jakožto zdroj energie, což vede k apoptóze osteoklastů. Rekombinantn parathormon nebo teriparatid, pokud se podává subkutánně denně, může významně zlep it hustotu kost a sn žit riziko zlomeniny. Vzhledemk pozorován osteosarkomů u laboratorn ch potkanů​