Vnitřní lékařství 7/2020

KAZUISTIKA Tangierská nemoc v rodině s fenotypem familiární hypercholesterolemie 444 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(7): 443–446 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz vždy vyžaduje podrobné vy etřen , zda se jedná o primárn či sekundárn př činu. U naší pacientky byla potvrzena diagnóza TN, která představuje jednu z nejtěžší ch forem familiárn hypoalfalipoproteinemie. U dvou čle- nů jej rodiny byl velmi zaj mavý laboratorn nález typický pro familiárn hypercholesterolemii. Tangierská nemoc TN byla poprvé popsána Fredricksonem a jeho kolegy v roce 1961 u 5letého chlapce žij c ho na ostrově Tangier v zálivu Chesapeake, 13 mil vzdáleného od státu Virginie (USA). Podstoupil tehdy tonsilektomii, při které mu byly odstraněny hypertrofické, oranžovo‑žlutavě zbarvené mandle. Stejně zbarvené tonsily pak byly zji těny i u jeho starší sestry. Nav c měli oba m rnou hepatomegalii, opacity v očn rohovce a mak- rofágy bohaté na cholesterol byly nalezeny i mimo tonsily (kostn dřeň, perifern nervová tkáň a buňky hladkého svalstva). Co v ak bylo zásadn , u obou sourozenců byla téměř neměřitelná hodnota HDL‑C v plazmě. Rodiče těchto dět měli hladiny HDL‑C asi na polovičn hodnotě normálu (1, 5, 6, 7). Př činou TN je mutace v genu pro ABCA1 (ATP‑binding cassette transporter1); GenBank accession no. NP_005493, který se nacház na chromozomu 9q22-q31. ABCA1 je transmembránový protein, který hraje kl čovou roli v effluxu volného cholesterolu z makrofágů tkán a cévn stěny do nativně vznikaj c ch HDL částic. Na biochemické úrovni jsou pro TN typické extrémně n zké hladiny HDL‑C a ApoA‑I. Na buněčné úrovni se estery cholesterolu hromad v tkán ch bohatých na makrofágy. U homozygotn TN s recesivn m přenosem se jedná o mutaci obou alel genu pro ABCA1 (2). Homozygoti s TN maj v plazmě př tomny pouze pre beta-1 HDL částice, zat mco heterozygoti maj nedostatek velkých alfa-1 a alfa-2 HDL částic a normáln hladiny prebeta-1 HDL (5, 6, 7). Heterozygotn pacienti s mutac jedné alely ABCA1 vykazuj intermediárn fenotyp n zkého HDL‑C, označovaný jako familiáln HDL‑C deficience a jejich ABCA1 zprostředkovaný efflux cholesterolu z buněk je pouze 50 %. Klinický obraz nedostatečného effluxu cholesterolu z buněk nen u nich tak závažný (8, 9). Předpokládá se, že nedostatečná absorpce cholesterolu z buněk pomoc HDL částic vede u homozygotů s TN k relativn mu obohacen jádra LDL beta‑karotenem a po jejich zvý eném vychytáván retikuloendoteliáln mi buňkami tak docház k typickému oranžovému zbarven těchto tkán . (7). S výjimkou malých populac „zakladatelů“ (ostrov Tangier, Virginie) je TN velmi vzácná. Na základě evidence frekvenc alel s tzv. variantou loss of function dle databáze ExAC (1/400 jedinců s heterozygotn formou TN) se odhaduje prevalence homozygotn formy Tangierské nemoci na 1/640000 (2, 10). Skutečný počet nositelů homozygotn formy TN v světě nen přesně znám. Podrobně se tomu věnuj jen dva autoři. V prvn práci Schaefer a spol. uvád 185 nositelů homozygotn formy TN (7). O dva roky později publikuje podobný přehled Muratsu a ten udává jen 133 nositelů TN na světě (11). Oboj jen potvrzuje extrémně raritn výskyt této nemoci. Až do současnosti bylo popsáno celkem 236 ABCA1 mutac u pacientů s TN (missense, nonsense, inserce a delece) (2, 4, 12, 13) (http://www. hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). Typickým biochemickým nálezem u homozygotů s TN je plazma- tická hladina HDL‑C pod 0,13mmol/l, apoA‑I pod 0,16 g/l, ApoA‑II do- sahuje 5–10% normy. Plazmatická hladina T‑Chol je pod 3,9 mmol/l. Hodnota Tg je v plazmě buď normáln , nebo jenm rně zvý ena v rozmez 2,0–4,5mmol/l (2–4). Toto je zcela v souladu s laboratorn mi hodnotami naměřenými u naší pacientky. V klinickém obraze jsou pro TN typickým nálezem hyperplastické, oranžově‑žluté tonsily, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, zákal rohovky, trombocytopenie, anémie, stomatocytoza a zvý ené riziko ischemické choroby srdečn (14). Perifern neuropatie, demyelinizačn či axonáln se nacház u v ce jak 50 % pacientů s TN. Velmi vzácnýmbývá nález syringomyelia‑like neuropatie vedouc k úbytku sva- loviny v oblasti horn části trupu včetně obličeje, která přecház postupně na doln končetiny a je spojena s únavou a kachektizac (15, 16). U každého pacienta s TN se v akmohou tyto klinické znaky různěmanifestovat, kom- binovat, nebo i chybět. (17). V literatuře existuje významný spor o tom, zda jsou pacienti s homozygotn TN ohroženi výskytempředčasné ischemické choroby srdečn (ICHS). V dř vější ch prac ch se popisuje u homozygotn ch či složených heterozygotn ch nositelů nemoci starší ch 30 let estkrát vyšš riziko ICHS (18), zat mco u heterozygotů TN je frekvence výskytu ICHS trojnásobná (9). Zaj mavý vztah popsali u svých 185 pacientů Schaefer a spol. Uvád dva hlavn typy pacientů s homozygotn či složenou he- terozygotn formou TN. Prvn skupinu tvořili pacienti se značnou hepa- tosplenomegali , anémi a n zkými hladinami non‑HDL‑C (< 1,8mmol/l). U této skupiny pacientů předčasný výskyt ICHS pozorován nebyl. Druhou skupinu pak představovali pacienti bez výrazné hepatosplenomegalie nebo anémie, s normáln mi nebo téměř normáln mi hladinami non‑HDL­ ‑C (> 1,8mmol/l) a u nich byl pozorován předčasný výskyt ICHS. Autor se domn vá, že př tomnost nebo nepř tomnost výrazné splenomegalie a různé hladiny non‑HDL‑C se zdaj být odpovědny za variabilitu rizika ICHS u homozygotn ch pacientů s Tangierskou chorobou (7). Nicméně vloni publikovaný konsensus panel o raritn ch nemocech považuje riziko předčasného výskytu aterosklerotické ischemické choroby srdečn u TN stále za kontroverzn (19). Kazuistika Do lipidové ambulance byla poslána žena (1965) k dispenzarizaci pro těžkou hypercholesterolemii. Pozvali jsme poté k vy etřen i jej matku (1943) a dvě sestry (1966, 1975). Umatky byl podobný laboratorn nález. Lipidový profil u jedné ze sester (1966) byl zcela v normě. Žádná z vý e uvedených pacientek neměla klinické známky aterosklerózy. Co nás v ak překvapilo, byl lipidový profil u nejmladší z tř sester (1975), u které byla zji těna téměř neměřitelná koncentrace HDL‑C. V echna měřen byla provedena na analyzátoru Modular SWA (Roche, Švýcarsko) s použit m komerčně dostupných kitů. Hodnota LDL‑C byla vypoč tána dle Friedewaldovy rovnice. Lipidový profil celé rodiny je podrobně uveden v (Tab. 1, Graf 1). Tab. 1.  Rodokmen rodiny s laboratorními hodnotami lipidů Rodina Věk HDL-C LDL-C T-Chol TG mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l Matka 1943 1,0 6,2 8,2 2,1 Otec 1939 1,2 3,3 5,9 3,0 Dcera 1 1965 1,3 8,0 10,3 2,2 Dcera 2 1966 1,1 3,1 4,8 1,2 Dcera 3 1975 0,13 1,4 2,8 4,0 Syn/Dcera 3 2000 0,8 2,2 3,3 1,1