Vnitřní lékařství 7/2020

KAZUISTIKA Tangierská nemoc v rodině s fenotypem familiární hypercholesterolemie 446 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(7): 443–446 /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Nejtypičtější m nálezem u homozygotů TN jsou zbytnělé, oranžovo­ ‑žlutě zbarvené tonsily. Tento nález jsme v ak u naší pacientky nemohli potvrdit, protože již v dětstv prodělala tonsilektomii a operačn protokol se nepodařilo dohledat. Co v ak bylo zaj mavé, pacientka nevykazovala žádné klinické znaky typické pro TN. Nebyla př tomna hepato- či spleno- megalie. Pacientkaměla normáln krevn obraz bez stomatocytózy, anémie či trombocytopenie. Neurologické vy etřen zaměřené na perifern či jiné formy neuropati uváděné v souvislosti s TNbylo negativn . Oftalmologické vy etřen bylo zcela v normě, bez známek opacit typických pro TN. Jedinou patologii představoval semicirkulárn homogenn AS plát v levé bifurkaci, který můžeme považovat za známky preklinické aterosklerózy (9, 18, 19). I přes určitou kontroverzi ohledně rizika předčasné ICHS u pacientů s TN jsme se na základě tohoto nálezu rozhodli pro hypolipidemickou léčbu (ro- suvastatin 20mg), přestožeměla velmi n zkou hodnotu LDL‑C (1,37mmol/l). Obecně lze tedy ř c , že klinický nález byl velmi netypický pro TN, ale i toto je v souladu s literaturou. Fenotyp homozygota s TNmůže být u jeho nositelů velmi variabiln a řada typických klinických znaků může chybět (17). Na e pacientka je složenýmheterozygotempro dvě sekvenčn varianty v genu koduj cmABCA1(c.1789C>T; p. (Gln597*) a c.4449delG; p. (Leu1484Cysfs*17). Upacientky se jedná o dvě doposud nepopsanémutace. Kauzalitamutac byla posouzena na základě vyhodnocen ACMG kriteri a obě varianty byly vyhodnoceny jako patogenn . Transpozice těchto variant byla potvrzena při genetickém vy etřen ostatn ch členů rodiny. Tzv. nonsense či frameshift mutace představuj obvykle těžší formu mutace (22). Stejný typ mutace (c.4449delG; p. (Leu1484Cysfs*17) jedné z alel genu pro ABCA1 byl nalezen také u jej matky(1943), nikoli v ak u sester (1965, 1966). Doplnili jsme i labo- ratorn vy etřen syna pacientky s TN (2000), kde byl očekávaně laboratorn nález typický pro heterozygotn formu TN (Tab. 1, Graf 1). Pro co v ak nemáme zat m vysvětlen , je klinický nález těžké hy- percholesterolemie u matky (1943) a jedné ze sester (1965). U matky byl použit běžný panel molekulárně genetických vy etřen s 97 geny, u kterých je známa spojitost s dyslipidemi . Nenalezli jsme žádnou známou sekvenčn variantu, která by byla jasně zodpovědná za jej laboratorn fenotyp. Byla nalezena pouze jedna varianta neznámého vý- znamu v genu pro ApoB (heterozygot), c.4449delG; p. (Leu1484Cysfs*17). Domn váme se, že tato varianta nen kauzáln , neboť nen lokalizována v tzv. ApoB „hot spot“ oblasti a vedle toho je nosičem této varianty i na e pacientka s TN. Jej LDL‑C nen při tom zvý en. V literatuře existuj př pa- dy heterozygotn ch jedinců s mutac ABCA1, kteř maj i m rně zvý ené hladiny cholesterolu (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11086027 a https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30503498). Žádný z těchto pacientů v ak neměl tak těžký fenotyp hypercholesterolemie jako matka naší pacientky s TN. Zdá se, že současná př tomnost hypercholesterole- mie nen pro pacienty s Tangierskou nemoci typická, ale vzácné výjimky u heterozygotn ch nosičů s mutac ABCA1 existuj . Závěr V naší práci popisujeme kazuistiku pacientky s velmi raritn m one- mocněn m metabolismu lipidů, tzv. Tangierskou nemoc . Jedná se o prvn pacientku s TN diagnostikovánou v České republice. Diagnóza byla stanovana na základě velmi suspektn ho laboratorn ho nálezu a následně pak potvrzena molekulárně genetickým vy etřen m. Při něm byly nav c zji těny dvě doposud nepopsané mutace genu ABCA1. Extrémně n zké hladiny HDL‑C nepatř k běžnému laboratorn mu nále- zu v na ich ambulanc ch. Pokud se v ak objev , je třeba pomý let i na vzácná, monogeneticky vázaná onemocněn . D ky screeningovému vy etřován pacientů v rodinách s familiárn hypercholesterolemi (projekt MedPed) se tak podařilo jedno takové raritn onemocněn objevit. Vzhledem k př tomné preklinické ateroskleroze jsme zahájili hypolipidemickou léčbu. LITERATURA 1. Fredrickson DS, Altrocchi PH, Avioli L, et al. Tangier Disease‑combined clinical staff con- ference at the National Institute of Health. Ann Intern Med 1961; 55: 1016. 2. Puntoni M, Sbrana F, Bigazzi F, Sampietro T. Tangier disease: epidemiology, pathophys- iology and management. Am J Cardiovasc Drugs 2012 (5): 303–313. 3. Luchci T, Calandra S, Rabacchi C, Conti G, Ardolino G, Assolari L, Arosio B, Vergani C. Aman with low cholesterol and weakness of the lower limbs: Intern Emerg. Med (2014) 9: 449–453. 4. Tall AR, Breslow JL, Rubin EM. Genetic disorders affecting plasma high‑density lipopro- teins. In: Scriver CR, Beaudot AL, Valle D, Sly WS (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease, 8th edition New York, Mc Graw‑Hill, 2001, pp 2915–2936. 5. Santos RD, Asztalos BF, Martinez LR, et al. Clinical presentation, laboratory values, and co- ronary heart disease risk in marked high‑density lipoprotein‑deficiency states. J Clin Lipidol. 2008; 2: 237–247. 6. Schaefer EJ, Santos RD, Asztalos BF. Marked HDL deficiency and premature coronary heart disease. Curr Opin Lipidol. 2010; 21: 289–297. 7. Schaefer EJ, Anthanont P, Diffenderfer MR, Polisecki E, Asztalos BF. Diagnosis and tretment of high density lipoprotein deficiency. Prog Cardiovasc, DiS. 2016 Sep‑Oct; 59(2): 97–106. 8. Fasano T, Zanoni P, Rabacchi C, Pisciotta L, Favari E, Adorni MP, Deegan PB, Park A, Hlaing T, Feher MD, Jones B, Uzak AS, Kardas F, Dardis A, Sechi A, Bembi B, Minuz P, Bertolini S, Ber- nini F, Calandra S. Novel mutations of ABCA1 transporter in patients with Tangier disease and familial deficiency. Mol Genet Metab. 2012 Nov; 107(3): 534–541. 9. Clee SM, Kastelein J, van DamM, Marcil M, Roomp K, Zwarts KY, Collins JA, Ceska R, Stulc T,Roelants R, Tamasawa N, Frohlich J, Hayden MR, et al. Age and residual cholesterol ef- flux affect HDL cholesterol levels and coronary artery disease in ABCA1 heterozygotes, J.Clin Invest 106 (2000) 1263–1270. 10. Hooper AJ, McCormick SPA, Hegele RA, Burnett JR. Clinical utility gene card for: Tan- gier disease.Europeran Journal of Human Genetics (2017)25. 11. Muratsu J, Koseki M, Masuda D,Yasuga Y, Tomoyama S, Keiji S,Ataka K, Yagi Y, Nakaga- wa A, Hamada H, Fujita S, Hattori H, Ohama T, Nishida M, Hiraoka H, Matsuzawa Y, Yamashi- ta S Accelerated atherogenicity in Tangier disease. A case accompanied by extensive athe- rosclerotic lesions, Leriche syndrom and bleeding tendency, and Review of the literature. J Atheroscler Thromb 2018 Oct 1; 25(10): 1076–1085. 12. Stocchi L, Giardina E, Varriale L, Sechi A, Vagnini A, Parri G, Valentini M, Capalbo M. Can Tangier disease cause male infertility? A case report and an overview on genetic causes of male infertility and hormonal axis involved. Molec.Gene. and Metab 123 (2018) 43–49. 13. Brooks‑Wilson A, Marcil MClee SM, Zhang LH, Roomp K, van Dam M, Yu L, Brewer C, Collins JA, Molhuizen HO, Loubser O, Ouelette BF, Fichter K, Ashbourne‑Excoffon KJ, Sen- sen CW, Scherer S, Mott S, Denis M, Martindale D, Frochlich J, Morgan K, Koop B, Pimsto- ne S, Kastelein JJ, Genest J Jr, Hayden MR. Mutations in ABCA in Tangier disease and fami- lial high‑density lipoprotein deficiency, Nat Genet 22 (1999) 336–345). 14. Hobbs HH, Rader DJ. ABCA1: connecting yellow tonsils, neuropathy, and very low HDL. J Clin Invest.104 (1999) 1015–1017. 15. Petrini V, Rizzuto N, Vergani C, et al (1985) Neuropthy in Tangier disease: a clinicopatho- logic study and a review of the literature. Acta Neurol Scand 72(5): 495–505. 16. Rader DJ, deGoma EM. Aproach to the patient with extremely low HDL‑cholesterol, J Clin Endocrinol Metab, (2012),97 (10): 3399–3407. 17. Negi SI, Brautbar A, Virani SS, Anand A, Polisecki E, Asztalos BF et al. A novel mutation in the ABCA1 gene causing an atypical phenotype of Tangier disease. J Clin Lipidol 7 (2012) 82–87. 18. Oram JF, Vaughan AM. ATP‑Binding cassette cholesterol transporters and cardiovascu- lar disease. Circ Res. 2006; 99(10): 1031–1043. 19. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CHJ, Calabresi L, ChapmanMJ, Cuche Ml, Eckardstein A, Frikke‑Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer HG, Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, S Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Rare dyslipidemias, fromphenotype to genotype tomanagement: a European Atherosclero- sis Society task force concensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 S2213–8587(19) Další literatura u autora a na www.casopisvnitrnilekarstvi.cz