Vnitřní lékařství 8/2020

HLAVNÍ TÉMA Změny farmakokinetiky léčiv u obézních pacientů 466 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(8): 465–471  /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz s obezitou 3. stupně je jeho využití problematické. Paradoxy, ke kterýmpři dávkování léčiv docházíme, lze ilustrovat třeba na příkladu tak běžného léku, jako je paracetamol. Terapeutická dávka je 10–15mg/kg (3). Běžně se uvádí, že pacienti s váhou nad 50 kg při užití jedné 500mg tablety (tj. < 10mg/kg) nedosahují efektivních hladin pro analgetický účinek. Stejně tak při váze pacienta nad 100 kg při omezení max. jednotlivé dávky na 1000mg ne‑ můžeme dosáhnout terapeutického dávkování, pravděpodobně však nebudeme riskovat hepatotoxicitu při zvyšování dávek na 10mg/kg u pa‑ cienta s vyšším stupněm obezity. Obézní pacienti tak mohou být tímto lékem poddávkováni (4, 5). Farmakokinetické studie, které by bezpečně určily způsob úpravy dávek u těchto pacientů, jsou však pro většinu léčiv nedostatečné. Tento text se zabývá změnami farmakokinetiky u obézních pacientů a snaží se uvádět konkrétní příklady, u kterýchmůžeme na základě dostupných údajů tyto změny charakterizovat. Farmakokinetiku léčiva, tedy jeho pohyb v organismu, lze rozdělit na absorpci, distribuci, metabolismus a eliminaci. Pro matematický popis farmakokinetických dějů zavádíme pojmy distribuční objem (Vd) a clearance (CL). Vzhledem k tomu, že oba tyto primární farma‑ kokinetické parametry jsou v zásadě nezávislé a mohou být obezitou do různé míry ovlivněny, nastává řada různých možností, jak může být farmakokinetika konkrétního léčiva u obézních pacientů odliš‑ ná od neobézních. Z praktických důvodů odvozujeme u obézních pacientů různé dávkovací hmotnosti, podle kterých na základě dostupných údajů o změně farmakokinetiky dané léčivo dávkujeme buď podle TBW (total body weight, celková tělesná hmotnost), nebo ABW (adjusted body weight, upravená tělesná hmotnost pro léčiva, která se omezeně distribuují do tukové tkáně). Pro úplnost uvádíme rovněž IBW (ideal body weight, ideální tělesná hmotnost), což je hodnota odvozená podle různých vzorců (nejčastěji dle Devina, viz Tab. 1) a původně byla určena k odhadu vztahu mezi tělesnou hmotností a mortalitou. Jelikož výpočet IBW vychází z tělesné výšky, bude jeho využití problematické u pacientů s extrémními odchylka‑ mi tělesného vzrůstu (především pro pacienty malého vzrůstu) (6). Porovnání vývoje TBW, ABW a IBW při vzrůstající hmotnosti u muže vysokého 175 cm znázorňuje graf 1. Jak již bylo uvedeno Vd a CL mohou být ovlivněny obezitou do různé míry, proto může rovněž nastat situace, kdy dávkujeme jednotlivou/nasycovací dávku podle jiné hmotnosti než dávky udržovací. Samotné využití IBW pro dávkování léčiv je většinou nevhodné, protože v tomto případě dva pacienti o stejné výšce vždy dostanou stejnou dávku léčiva, nehledě na hmotnost (7). Význam IBW však tkví v odvozování ABW, která je charakterizována jako IBW a určité procento z rozdílu TBW a IBW. Toto procento se může u jednotlivých léčiv lišit, nejčastěji se však udává 40 % (ABW 0,4 ). Dalším deskripto‑ rem upravené tělesné hmotnosti je tukuprostá váha (lean body weight, LBW), která využívá výšky, váhy, pohlaví a BMI ke stanovení hmotnosti, která zahrnuje extracelulární tekutinu, kostní a svalovou tkáň a vitální orgány. Nejnovější modifikace výpočtu z roku 2005 je uvedena v Tab. 1 (7). Tělesné složení u obézních pacientů lze kromě využití váhy a výšky posoudit přesněji pomocí měření tělesných kompartmentů metodami bioelektrické impedance, hydrodenzitometrie či duální rentgenové absorp‑ ciometrie. Tyto metody by jistě pomohly zpřesnit představu o změnách distribuce léčiva na základě tělesného složení obézních pacientů, doposud však nejsou rutinně využívány ke sledování farmakokinetiky léčiv a publiko‑ vané studie o vlivu obezity na změny farmakokinetiky tak zpravidla vyvozují závěry na základě BMI nebo výše uvedených dávkovacích hmotností. Změny farmakokinetiky na úrovni absorpce Absorpce perorálních léčiv je u obézních pacientů relativně málo ovlivněna (1), při přidružených chorobách, jako je diabetes mellitus, však může docházet k opožděnému vyprazdňování žaludku a tedy k pozděj‑ šímu nástupu účinku např. analgetik (8). Pro stručnost zde neuvádíme rozsáhlou problematiku změn absorpce léčiv po bariatrických výkonech. Při podání intramuskulárních injekcí obézním pacientům může dojít k aplikaci léku do tukové tkáně místo do svalu. V případě paci‑ entů s BMI > 30 kg/m 2 je i. m. aplikace do aplikace do gluteální oblasti v podstatě nemožná a dochází vždy k s.c. podání (9, 10). U některých léků může aplikace do méně prokrvené tukové tkáně vést k poma‑ lejšímu uvolňování a stabilnějším hladinám. Klinická praxe podání depotních antipsychotik svědčí pro jejich adekvátní účinnost i přes pravděpodobné s.c. podání, popsána byla např. srovnatelná účin‑ Obr. 1.  Schematické znázornění tělesného složení u pacientů podle BMI. Na schématu je patrné, že relativní množství tuku v těle stoupá rychleji, než množství tukuprosté váhy Graf 1.  Různé dávkovací hmotnosti umužeměřícího 175 cm. TBW– celková tělesná hmotnost; IBW– ideální tělesná hmotnost podle vzorce Devine et al.; ABW0,4 – upravená tělesná hmotnost = IBW + 0,4 (TBW–IBW)