Vnitřní lékařství 8/2020

HLAVNÍ TÉMA Změny farmakokinetiky léčiv u obézních pacientů | 469  / Vnitř Lék 2020; 66(8): 465–471  /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz TBW. Referenční výpočet není definován (28), ale jako racionální se jeví ve výpočtech dle CG využít místo celkové tělesné váhy LBW, nebo ABW0,4, protože produkce kreatininu je odrazem funkce svalové hmoty, která je hlavní komponentou tukuprosté hmotnosti (26). Dle studie Anastasia et al. glomerulární filtrace a průtok krevní plazmy ledvinami korelují u jedinců s obezitou 3. stupně lépe s výškou než s tělesnýmpovrchem, což odpovídá předpokladu, že výška je odrazem LBW (31). Graf 3 znázorňuje srovnání výpočtu CLCr podle CG a eGFR podle novější rovnice dle CKD‑EPI u paci‑ enta s konkrétními antropomorfickými parametry (běloch, 175 cmvysoký, hladina sérového kreatininu 90 µmol/L). Je patrné, že pokud je výpočet dle CKD‑EPI normalizován na BSA a pro výpočet dle CG použita ABW0,4, výsledky se výrazně podobají, což odpovídá předpokladu, že ledviny i svaly jsou součástí tukuprosté váhy a tedy i výpočet clearance kreatininu byměl tuto skutečnost zohlednit. V souboru více než 2000 pacientů s různým stupněm obezity nejlépe koreloval s měřenou clearance kreatininu právě výpočet dle CG s využitím ABW 0,4 (32). Eliminační poločas (T 1/2 ) Eliminační poločas (T 1/2 ) závisí přímo úměrně na Vd a nepřímo úměrně na CL. Jelikož u obézních jedinců může docházet ke změnám T 1/2 na podkladě změn obou těchto parametrů, nelze ze samotné změny T 1/2 jednoduše odvodit změny eliminačních funkcí. (7). Praktické využití T 1/2 spočívá v posouzení doby do dosažení ustáleného stavu a doby do vyloučení léčiva při přerušení jeho podávání (při stabilním dávkování po 4× T 1/2 ). Prodloužení T 1/2 se může projevit např. prodloužením doby, po kterou dochází k postupnému rozvoji efektu léčiva a rovněž doby, po kterou se nejpravděpodobněji mohou objevit nebo odeznít nežádoucí účinky. Při zkrácení T 1/2 předpokládáme větší kolísání hladiny léčiva a pro vyrovnaný účinek je třeba častěji dávkovat, naopak prodloužení T 1/2 vede k vyrovnanějšímu účinku léku v průběhu dávkovacího intervalu. Konkrétní příklady změny farmakokinetiky Analgetika Primární cestou eliminace paracetamolu jsou konjugační reakce (glukuronidace a sulfatace). Bylo popsáno zvětšení Vd a zvýšení CL u obézních. Po perorálním podání byla u obézních subjektů nižší maxi‑ mální koncentrace (C max ) a doba do jejího dosažení byla delší. Eliminační T 1/2 se však nelišil (33, 34). Vyšší clearance, kterou pacienti musejí mít, aby udrželi stejný poločas při větším Vd, je úměrná LBW a urychluje se jak konjugace, tak i minoritní cesta eliminace přes CYP2E1, kterou vznikají hepatotoxické produkty. V podstatě to znamená, že aby bylo dosaženo podobných hladin paracetamolu, museli bychom obézním pacientům podávat vyšší dávky, nicméně ty by zároveň byly i toxičtější (5). Farmakokinetická studie, která porovnávala farmakokinetiku ibupro‑ fenu u obézních a neobézních subjektů, rovněž prokázala zvýšení Vd i CL a nezměněný T 1/2 . C max byla opět signifikantně snížena, avšak maxi‑ mální koncentrace bylo dosaženo za stejný čas. Tyto údaje nasvědčují potřebě vyšší dávky při nezměněném dávkovacím intervalu (35), v praxi však bude navyšování dávky u obézních limitováno potenciální gast‑ rotoxicitou. U obou těchto analgetik tedy lze očekávat nižší efektivitu léčby při toxicitou vynuceném snížení dávek na kg tělesné hmotnosti. U morfinu , který se rovněž eliminuje především konjugací s kys. glukuronovou, sice nebyly zaznamenány rozdíly v efektivitě glukuroni‑ dace a konverze na hlavní metabolity M3G a M6G probíhala u obézních podobně jako u neobézních, nicméně eliminace glukuronidů byla výrazně snížena. Z toho důvodu je při kontinuálním podání morfinu vyšší hladina morfin-6-glukuronidu, který se může podílet na analge‑ tické odpovědi a sedaci, ale rovněž morfin-3-glukuronidu, který má neurotoxický potenciál (30, 36). Ve studii sledující analgetickou odpověď na jednorázově podanou dávku morfinu nebyly zaznamenány rozdíly mezi pacienty s různým stupněm obezity a neobézními (37). Výpovědní hodnotu dostupných studií však snižuje velká interindividuální variabilita v klinické odpovědi na léčbu, která významně snižuje možnost zazna‑ menat rozdíl při srovnání malých skupin pacientů. Z důvodu častého výskytu syndromu obstrukční spánkové apnoe (OSA) u obézních je doporučeno využít tzv. opioid‑sparing přístupu (38), tj. kombinace opiátů s neopioidními analgetiky umožňující snížení dávky opioidu. Antibiotická terapie U obézních může v důsledku změn farmakokinetiky docházet při an‑ tibiotické terapii k poddávkování a selhání terapie. Určení optimální dávky je vzhledem k nedostatku informací pro mnohá léčiva problematické, mj. i z důvodu limitované použitelnosti běžných metod pro odhad GFR (viz výše). I o běžných antibioticích (ATB), jako jsou peniciliny, klaritromycin, co‑trimoxazol, nebo klindamycin, je k dispozici relativně málo informací. Popsána byla nižší úspěšnost eradikace H. pylori u obézních pacientů při použití fixní dávky klaritromycinu a amoxicilinu stejně jako nižší úspěšnost léčby celulitidy u obézních pacientů léčených co‑trimoxazolemnebo klin‑ damycinemna dolní hranici doporučených terapeutických dávek (39, 40). Specifická doporučení pro úpravy dávky makrolidových antibiotik nebo co‑trimoxazolu u obézních však nejsou k dispozici. Z farmakokinetické studie u pacientů s osteomyelitidou vyplývá, že je vhodné využít vyšších doporučených denních dávek klindamycinu (18, 41). V předchozím textu byl již zmíněn vliv obezity na dávkování ciprofloxacinu nebo aminoglykosidových antibiotik. Z penicilinových ATB je nejvíce údajů o podání obézním pacientům u piperacilin/ tazobaktamu, kde dochází ke zvýšení Vd i CL. Vzhledem k účinku závislému na čase, po který toto ATB překračuje minimální inhibiční koncentraci (MIC), bylo některými autory doporučeno podávat pipe‑ racilin/tazobaktam formou prodloužených infuzí pro prodloužení času nad MIC (18, 42). Pro další penicilinová antibiotika nejsou k dispozici žádná data a ke zvážení je volba horní hranice doporučených dávek (18). U cefazolinu bylo zjištěno, že Vd koreluje s TBW a LBW a s rostoucí hmotností klesá tkáňová penetrace tohoto antibiotika (18). Pokud jde o profylaktické podání cefazolinu, v některých menších retrospektiv‑ ních studiích se sice neprokázal signifikantně vyšší výskyt pooperač‑ ních infekcí u obézních při podání dávky 2 g, dle doporučení vytvoře‑ ných ve spolupráci několika amerických odborných společností z roku 2013 (43) je však na základě farmakokinetických studií navrženo podat v antibiotické profylaxi u chirurgických výkonů pacientům s váhou nad 120 kg zvýšenou dávku 3 g (18, 44). Navýšení dávky karbapenemů u obézních pacientů není nutné, na základě dostupných studií může být vhodným postupem prodloužení infuze v případě meropenemu.