Vnitřní lékařství 8/2020

HLAVNÍ TÉMA Změny farmakokinetiky léčiv u obézních pacientů 470 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(8): 465–471  /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vyšší dávky imipenemu jsou zejména u pacientů s renální insuficiencí spojeny s rizikem křečí (18). Kolistin je vhodné dávkovat dle IBW, při dávkách vypočtených na základě TBW byl zaznamenán vyšší výskyt nefrotoxicity. Standardní dáv‑ kování linezolidu 600mg 2× denněmůže vést u obézních pacientů k pod‑ dávkování, dávky 600mg 3× denně jsou však spojeny s vyšším rizikem trombocytopenie (18). Vd a CL vankomycinu u obézních vzrůstá s TBW, vzestup Vd však není proporcionální mezi pacienty s různým stupněm obezity. Na základě retrospektivní studie bylo odvozeno, že pro pacienty s BMI 30–39 kg/m 2 může být dosaženo optimální údolní koncentrace při dávce 30mg/kg TBW/den, u pacientů s BMI ≥ 40 kg/m 2 při celkové dávce 20–25mg/kg TBW/den. Meng et al. doporučují u obézních pacientů s nor‑ málními renálními funkcemi nasycovací dávku 20–25mg/kg TBW s další úpravou dávek dle metod terapeutického monitorování léčiv (TDM) (18). Antiagregace a antikoagulace K dispozici není dostatek dat pro posouzení změn farmakokinetiky nízkodávkové kyseliny acetylsalicylové u pacientů s BMI ≥ 40 kg/m 2 , nicméně na základě zjištění, že vyšší tělesná hmotnost je asociována s rychlejším destičkovým obratem, může být vhodné zvážit podávání 100 mg 2× denně, přičemž z důvodu nižší biodostupnosti by neměly být podávány LP s enterosolventní úpravou (28, 45). Obezita ≥ 2. stup‑ ně, obzvláště u pacientů s genotypem pomalého či středně rychlého metabolizátora CYP2C19, může být spojena s nižší tvorbou aktivních metabolitů u klopidogrelu, méně významný je tento efekt u prasugrelu , tělesná hmotnost ovlivňuje také hladiny tikagreloru a jeho aktivního metabolitu, v současné době však není k dispozici dostatek dat prokazu‑ jících nutnost změny dávkování P2Y 12 inhibitorů u obézních. Obezita je spojena s prodloužením doby nutné k dosažení terapeutického INR při zahájení warfarinizace a s nutností podávání vyšších udržovacích dávek warfarinu , pravděpodobně z důvodu zvýšených Vd i CL (28, 46, 47). V pří‑ padě závažného krvácení u obézního warfarinizovaného pacienta je třeba podat dostatečné dávky koagulačních faktorů (35–50 mg/kg) (28). Celosvětově roste počet obézních pacientů užívajících nová pero‑ rální antikoagulancia (NOAC), přičemž zejména pro skupinu pacientů s BMI > 40 kg/m 2 nemáme k dispozici dostatek dat. Ve farmakokine‑ tických studiích byla pozorována negativní korelace C max a plochy pod křivkou (AUC) apixabanu s TBW a BMI, pravděpodobně klinicky nevýznamná, a negativní korelace TBW s plazmatickou koncentrací dabigatranu (se signifikantním zvyšováním Vd při váze nad 80 kg). AUC a C max rivaroxabanu se dle dostupných studií významně nemění u paci‑ entů s hmotností nad 120 kg. Dosavadní zkušenosti sice nenasvědčují tomu, že léčba NOAC u obézních je spojena s horšími výsledky, přesto je v současné době zejména ve skupině pacientů s BMI > 40 kg/m 2 doporučeno upřednostnit warfarin, a při volbě NOAC sledovat antikoa‑ gulační efekt pomocí odpovídajících laboratorních vyšetření (anti‑Xa, dTT, příp. plazmatické hladiny léčiv) (28, 48). Dávkování nízkomolekulárních heparinů (LMWH) a fondaparinuxu (Arixtra®) v terapeutických indikacích je založeno na TBW, v případě nadroparinu (Fraxiparine®) a fondaparinuxu se zastropováním dávky u pacientů nad 100 kg. Není však bezpečně potvrzeno, že při zastro‑ pování dávky nedochází u pacientů s obezitou ≥ 2. stupně ke snížení efektivity léčby a u této skupiny pacientů je tedy vhodné monitorování účinku pomocí anti‑Xa. Profylaktické podání LMWH a fondaparinuxu je založeno na fixních dávkách a vzhledem k negativní korelaci mezi AUC, anti‑Xa a tělesnou hmotností nemusí být u obézních pacientů dosaženo odpovídající odpovědi. Nejvíce dokladů pro úpravy dávky u pacientů s vyššími stupni obezity máme k dispozici pro enoxaparin (Clexane®), u nějž byla prokázána efektivita i bezpečnost při zvýšené profylaktické dávce 2× denně 40 mg pro pacienty s BMI ≥ 40 kg/m 2 . Pro ostatní LMWH není dostatek informací, ke zvážení je upřednost‑ nění enoxaparinu ve výše uvedeném dávkování, případně empirické navýšení dávky LMWH o 25–30 % (28, 49). Benzodiazepiny Oxazepam a lorazepam jsou léčiva, která se (v případě, že nejde o předávkování) primárně metabolizují opět glukuronidací. U obou byla popsána signifikantně zvýšená CL u obézních ve srovnání s neobézními subjekty a zároveň i větší Vd. Při normalizaci obou parametrů na kg tě‑ lesné hmotnosti byly však hodnoty srovnatelné s neobézními pacienty a z toho důvodu byl i stejný T 1/2 (29). Při dávkách, které nejsou normalizo‑ vány na TBW, tedy dosahujeme nižších hladin. Zde samozřejmě musíme přihlédnout rovněž k rizikovosti těchto látek u pacientů s OSA. Naopak u alprazolamu a diazepamu byl pro obézní pacienty popsán výrazně větší Vd a nezměněná CL. Důsledkem je prodloužení eliminačního poločasu až na dvojnásobek (17, 50). Při jednorázovém podání bude tedy nutné k dosažení stejného efektu podání větší dávky a účinek léčiva bude přetrvávat delší dobu. Při opakovaném podávání bude delší dobu trvat dosažení ustáleného stavu. To je důležité především u diazepamu, který má poločas u obézních až 4 dny a dlouhodobě působící aktivní meta‑ bolity – nežádoucí účinky léčby (zmatenost, sedace, somnolence, pády) se tak mohou při opakovanémpodávání rozvinout po delší době a sou‑ vislost se zahájením terapie diazepamemmůže tedy být méně zřejmá. Závěr Přes narůstající prevalenci obezity není v současné době k dispozici mnoho údajů pro stanovení optimální dávky u řady běžně užívaných léčiv. Je třeba si uvědomit, že spíše než hledat obecná pravidla, je pro posouzení nejvhodnějšího dávkování vhodné seznámit se s konkrétním léčivem a jeho farmakokinetikou. Situace je často rozdílná u jednorá‑ zového podání a při opakovaném dávkování. U řady léčiv se následně orientujeme především dle klinické odpovědi (hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence, glykemie, lipidogram, koagulační parametry atd.), v případech léčiv s úzkým terapeutickým indexem (aminoglykosidová antibiotika a vankomycin, antiepileptika, imunosupresiva, lithium, di‑ goxin a teofylin) je však vždy vhodné využít možnosti měření plazma‑ tických hladin a terapeutického monitorování léčiv. Tento text vznikl za podpory grantu Karlovy univerzity Progres Q25. Seznam zkratek „ ABW – upravená tělesná hmotnost „ ATB – antibiotika „ AUC – plocha pod křivkou