Vnitřní lékařství 8/2020

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Suplementácia vitamínu D ako dôležitý faktor v prevencii a liečbe ochorenia COVID-19: aké máme dôkazy? | 495  / Vnitř Lék 2020; 66(8): 494–500  /  VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz dostupnosti a cene, by mohla suplementácia vitamínu D zohrávať vý‑ znamnú úlohu v manažmente tohto nového infekčného respiračného ochorenia. V nasledujúcom texte uvádzame súhrn súčasných poznatkov o vplyve vitamínu D na imunitný systém respiračného traktu, vzťahu medzi vitamínom D a bežnými respiračnými ochoreniami a prvé pub‑ likované dáta o vzťahu medzi nízkou koncetráciou sérového vitamínu D a infekciou COVID-19. Vplyv vitamínu D na imunitný systém respiračného traktu Vitamín D by mohol ovplyvniť odpoveď organizmu na SARS‑CoV-2 vo včasnej viremickej fáze a aj v neskorej hyperinflamačnej fáze, typickej pre ťažšiu formu ochorenia COVID-19 tromi mechanizmami: „ udržiavanie a ochrana medzibunkových spojení respiračného epitelu, „ zvýšená produkcia cathelicidínov a defenzínov, „ zníženie produkcie prozápalových cytokínov (utlmenie cytokínovej búrky pri ťažkom priebehu COVID-19). Enzým 1-α‑hydroxyláza, ktorý katalyzuje posledný krok syntézy aktívnej formy vitamínu D (1,25(OH)D3), je okrem parenchýmu obličky vo významnej miere syntetizovaný aj v respiračnom trakte: v epitelových bunkách dýchacích ciest, alveolárnych makrofágoch, dendritických bunkách a lymfocytoch (2). Alveolárne makrofágy boli dokonca prvé ľudské bunky, u ktorých sa dokázala extrarenálna aktivita 1-α‑hyd‑ roxylázy (jednalo sa o alveolárne makrofágy izolované od niektorých pacientov so sarkoidózou, hyperkalciémiou a vysokými koncentráciami sérového vitamínu D) (3). 1,25(OH)D3 je produkovaný lokálne v respi‑ račnom trakte a autokrinným a parakrinným spôsobom ovplyvňuje proliferáciu, diferenciáciu a maturáciu buniek. Na lokálnu produkciu aktívnej formy vitamínu Dmá väčší regulačný efekt dostupnosť 25(OH) D v sére a indukcia 1-α‑hydroxylázy v bunkách respiračného systému infekčným agens, než mechanizmy „klasickej“ regulácie minerálovej homeostázy: aktivita 1-α‑hydroxylázy v obličke, koncentrácia parathor‑ mónu a fibroblastového rastového faktora 23 (4). Lokálna produkcia vitamínu D priamym aj nepriamym spôsobom ovyplvňuje vrodenú (respiračný epitel, alveolárne makrofágy, dendritické bunky) aj získanú (T- a zrejme aj B‑lymfocyty) imunitnú odpoveď (5). Epitelové bunky respiračného traktu dokážu „skladovať“ vitamín D a v prípade potreby zvýšením syntézy 1-α‑hydroxylázy aj lokálne zvýšiť produkciu a koncen‑ tráciu 1,25(OH)D3, ktorá môže lokálne presahovať koncentráciu vitamínu D v sére (6). K zvýšeniu syntézy 1-α‑hydroxylázy v respiračnom trakte dochádza napríklad v dôsledku akútne prebiehajúcej vírusovej infekcie. Odpoveď organizmu na vstup vírusu do bunky je realizovaná signálnou dráhou mediovanou cez tzv. toll‑like receptory (TLR). TLR hrajú kľúčovú úlohu pri rozpoznaní patogénu v skorej fáze vírusovej infekcie. Sú to receptory exprimované na bunkových membránach a intracelulárnych vezikulách, ktoré rozpoznávajú s patogénom a s poškodením asocio‑ vané molekulárne vzory (PAMPs a DAMPs) (7). Imunomodulačný vplyv vitamínu D sa z veľkej miery vysvetľuje práve modulovaním funkcie týchto receptorov. Ako odpoveď na vírusové antigény heterodimér TLR 1/2 aktivuje syntézu 1-α‑hydroxylázy a receptora pre vitamín D (VDR) v makrofágu. 25(OH)D naviazaný na vitamín D viažúci proteín umožní vstup voľnej frakcie 25(OH)D intracelulárne. V mikroprostredí alveolá‑ rneho makrofágu následne dochádza ku konverzii 25(OH)D prostred‑ níctvom aktivity 1-α‑hydroxylázy na aktívnu formu vitamínu D, ktorý sa následne viaže na VDR (8). Transkripčná odpoveď bunky vedie k indukcii syntézy cathelicidínov a beta‑defenzínov, ktorá následne stimuluje ex‑ presiu kľúčových faktorov autofágie (napr. Beclin 1, LC3) (9). Adekvátna lokálna koncentrácia vitamínu D vedie vyššie uvedenýmmechanizmom v konečnom dôsledku aj k zvýšeniu syntézy NO, zvýšeniu koncentrá‑ cie intracelulárneho vápnika a stimulácii enzýmu PI3KC3, čo sú ďalšie známe mechanizmy podporujúce autofágiu a tvorbu autofagozómov (9). Autofágia je kľúčový obranný mechanizmus bunky pred vírusovou infekciou. Pri autofágii dochádza k opúzdrení vírusových častíc, ich lyzozomálnej degradácii a následnej prezentácii antigénu v snahe indukovať adaptívnu antivírusovú imunitnú odpoveď (10). Lokálna nad‑ produkcia 1,25(OH)D3 (respiračný epitel, alveolárne makrofágy) vedie aj k zvýšeniu odolnosti bariérovej funkcie respiračného epitelu (napríklad prostredníctvom E‑cadherínu) a priamo bráni lipopolysacharidmi in‑ dukovanému akútnemu poškodeniu pľúc a rozvoju ARDS (11). Vitamín D ovpylvňuje už spomínanú syntézu defenzínov a antimikrobiálneho peptidu cathelicidínu, ktorého antimikrobiálna úloha bola opísaná na‑ jmä v súvislosti s infekciou Mycobacterium tuberculosis, ale dáta existujú aj pre antimikrobiálne pôsobenie cathelicidínu proti gram‑negatívnym a gram‑pozitívnym baktériám, vírusom a mykotickým infekciám (12). Vitamín Dmôže ovplyvňovať aj dendritické bunky respiračného traktu, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v iniciácii a regulácii adaptívnej imunitnej odpovede. Aktívna forma vitamínu D inhibuje diferenciáciu a maturáciu dendritických buniek tým, že znižuje syntézu MHC molekúl II. triedy čo vedie k zníženiu syntézy IL-12 a zvýšeniu produkcie IL-10 (13). Tieto zmeny majú za následok nasmerovanie T‑bunkovej imunitnej odpovede sme‑ rom k hyporesponzivite a k tvorbe regulačných T‑lymfocytov, čo podľa viacerých autorov vysvetľuje niektoré z imunosupresívnych účinkov vitamínu D. (14) Vitamín D neovplyvňuje T‑lymfocyty iba nepriamo pro‑ stredníctvom dendritických buniek ale má priamy vplyv na T‑lymfocyty a je možné, že aj na B‑lymfocyty. Aktivované T- aj B‑lymfocyty exprimujú na svojom povrchu receptor pre vitamín D (VDR) aj 1-α‑hydroxylázu, takisto v nich dochádza ku konverzii 25(OH)D na 1,25(OH)D3. (15) Efekt 1,25(OH)D3 na adaptívny imunitný systém je komplexný a vedie najmä k produkcii IL-10 regulačnými T‑lymfocytmi a tým zrejme potencuje imunosupresívnu reakciu organizmu (IL-10 je hlavný „protizápalový“ cytokín, ktorý inhibuje Th1 aj Th2 imunitnú odpoveď) (16). Nízke sérové koncentrácie 25(OH)D sú napríklad asociované s TLR – mediovanou prehnanou autoimunitnou reakciou a ťažším priebehom ochorenia u pacientov so systémovým lupus erythematosus (17). Aktívna forma vita‑ mínu D vedie pri odpovedi na infekciu S aureus ku zníženej syntéze s TLR2 asociovaných prozápalových cytokínov (TNF‑α, IL-1β) a zvýšeniu syntézy protizápalového cytokínu IL-10 (18). Deficit vitamínu D je asociovaný s up­ ‑reguláciu TLR2 a TLR4 čo je spojené s patologickým pro‑inflamačným stavompri infekcii Aspergillus fumigatus alebo infekcii Herpes simplex (19, 20). Imunosupresívny efekt vitamínu D je pravdepodobne veľmi dôležitý aj v prevencii rozvoja cytokínovej búrky pri ťažkých pľúcnych infekciách vírusovej etiológie. Cytokínová búrka je výsledkomdysregulovanej, preh‑ nanej imunitnej odpovede organizmu na infekčný agens s nadproduk‑