Vnitřní lékařství 8/2020

FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem 514 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(8): 513–517  /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz rolemie a dále u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční, respektive akutního koronárního syndromu v prevenci dalších kardio‑ vaskulárních (KV) příhod (5, 6). Fixní kombinace – rosuvastatin/ezetimib – dávkování Fixní kombinaci rosuvastatin/ezetimib lze užívat kdykoliv během dne, a to nezávisle na jídle (6). Jakkoli bylo doloženo, že večerní dáv‑ kování snižuje dlouhodobou adherenci k léčbě (častější zapomínání), proto by mělo být preferováno spíše podání ranní (7). Fixní kombinace – rosuvastatin/ezetimib – farmakodynamika Rosuvastatin (Obr. 1) řadíme mezi selektivní (kompetitivní) inhibitory 3–hydroxy–3–methylglutaryl–koenzym A (HMG‑CoA) reduktázy, která je stěžejním katalyzátorem procesu syntézy endogenního cholesterolu. Díky docílenému nedostatku intracelulárního cholesterolu dochází kontraregulačně k overexpresi LDL‑receptorů na povrchu hepatocytů, což v konečném důsledku vede k zvýšení clearance LDL‑částic z krevní cirkulace (5, 6). Ezetimib – selektivní inhibitor Niemann‑PickC1-like 1 proteinu – je odpovědný za snížené vstřebávání cholesterolu (jak dietního, tak z en‑ terohepatalního oběhu) a rostlinných sterolů z lumen střeva. V případě jeho samostatného podávání byla dokumentována zvýšená syntéza endogenního cholesterolu, tj. je zřejmá kompenzatorní tvorba cho‑ lesterolu de novo na vrub snížené absorpce ze střeva; proto by vždy měl být ezetimib podáván alespoň s malou dávkou statinu (9). Jeho chemická struktura je znázorněna na obrázku (10). Fixní kombinace rosuvastatin/ezetimib – farmakokinetika Po perorálním podání rosuvastatinu je docíleno jeho maximální plazmatické koncentrace po 5 hodinách, přičemž biologická dostupnost se uvádí 20%. V cirkulaci se v cca 90%váže na plazmatické bílkoviny (zejména albumin) a je vychytáván preferenčně v játrech, kde je částečně (asi 10 %) metabolizován prostřednictvím izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 na méně účinný N‑desmetyl rosuvastatin (50% účinnost) a klinicky neúčinný lakton. Poločas eliminace činí v případě rosuvastatinu přibližně 19 hodin; z 90% je vyloučen v nezměněné podobě stolicí, zbylá část pakmočí (5, 6). Na tomto místě je třeba zmínit praktické informace stran renální a jaterní insuficience. Rosuvastatin lze bezpečně podávat u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease – CKD) při kreatininové clearence (ClCr) > 0,5 ml/s/1,73 m 2 . U pacientů s nižší ClCr bez nutnosti náhrady funkce ledvin lze očekávat až 3× vyšší hladiny rosuvastatinu, přičemž u pacientů chronicky dialyzovaných jsou obvykle hladiny tohoto léčiva přibližně o 50 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin, tj. při ClCr < 0,5 ml/s/1,73 m 2 je nutné dávku redukovat na maximálně 5 mg, dávky 30 či 40 mg jsou kontraindikovány (5). U ne‑ mocných s chronickým toxonutritivním (alkoholovým) postižením jater narůstá koncentrace léčiva v krvi úměrně se snižující se funkcí jater (11). Bezpečně jej lze užít u nemocných s Child‑Pughovým skóre ≤ 7 (5, 6). Po per os podání (toto není závislé na denní době či jídle) je ezeti‑ mib promptně vstřebán a konjugován na ezetimib‑glukuronid, jehož maximální koncentrace je dosaženo za 1–2 hodiny. Ezetimib i ezetimib­ ‑glukuronid jsou asociovány s plazmatickými bílkovinami, což je třeba zo‑ hlednit zejména u pacientů se střední až závažnou poruchou funkce jater. Metabolizace ezetimibu pak probíhá jak v tenkém střevě, tak v játrech, kde je konjugován s glukuronidem a dále secernován do žluče s následnou eliminací stolicí. Jeho biologický poločas činí přibližně 22 hodin (6, 9). Dávkování ezetimibu není třeba upravovat v závislosti na aktuál‑ ních renálních funkcích a lze jej bezpečně podávat pacientů s Child­ ‑Pughovým skóre < 7 (6, 9). Fixní kombinace rosuvastatin/ezetimib – kontraindikace Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s ClCr < 0,3ml/s/1,73m 2 , tj. se závažnou poruchou funkce ledvin, dále pak u těhotných a kojících žen. Dle SPC nelze kombinovat maximální dávku (tj. 40mg) s fenofibrá‑ tem. Rosuvastatin by neměl být také podáván u nemocných s aktivním jaternímonemocněním, respektive s nevysvětlitelnou elevací transamináz nad trojnásobek horního limitu normy. Mezi kontraindikacemi je dále ve‑ dena elevace kreatinkinázy (CK) nad 5násobek horního limitu normy, a to opakovaně – vždy s odstupem5–7 dní. Obě výše uvedené kontraindikace však nejsou v souladu s aktuálními doporučenými postupy pro léčbu DLP, kde se uvádí, že při terapii rosuvastatinem nedochází ke zhoršení jaterní funkce či progresi hepatopatie. Dokonce máme k dispozici data u pacientů s nealkoholovou steatózou/steatohepatitidou dokumentující pozitivní dopad léčby jak na snížení hladin transamináz, tak na zlepšení Obr. 1.  Chemická struktura rosuvastatinu, upraveno dle (8) Obr. 2.  Chemická struktura ezetimibu, upraveno dle (10)