Vnitřní lékařství 8/2020

PŘEHLEDOVÝ ČLÁNEK Akutní infekce, žilní trombóza a doporučená tromboprofylaxe E18 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(8): e17–e23  /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Úvod Jednou z nejzávažnějších známých komplikací koronavirového one‑ mocnění covid-19, zejména u kriticky nemocných, je žilní tromboem‑ bolická nemoc (TEN). Tato skutečnost dnes proto obrací naši pozornost na souvislosti mezi infekčními onemocněními a TEN. O tom, že existuje vztah mezi infekcí, zánětem a akutními kardiovaskulárními příhodami, víme již dlouho, vždyť chřipkové epidemie jsou každoročně provázené nárůstem kardiovaskulární mortality. Proti tomuto trendu se medicína zkouší bránit pravidelným, opakovaným očkováním rizikové populace starších, polymorbidních osob proti chřipce nebo pneumokokům. Vztah mezi infekcí a TEN je pro klinickou praxi významný již z prostého pohledu četnosti výskytu obou onemocnění v populaci . Zanedbatelné není také riziko smrti a chronických následků, spojených s TEN. I když všechny podrobnosti nejsou stále objasněné, můžeme říct, že akutní infekce a systémový zánět zvyšují riziko TEN, protože jsou spojené se všemi faktory Virchowovy triády – venostáza, zvýšená koagulace, poškození endotelu žilní stěny (Tab. 1). Patofyziologie Mechanismus prokoagulačních pochodů v organismu v reakci na infekci je komplexní. V patogenezi lze vystopovat spojení: akutní infek‑ ce – tromboinflamatorní obranná reakce organismu – Virchowova triáda – žilní trombóza. Takto jednoduše nastíněná posloupnost je ve skutečnosti mnohem komplikovanější a doposud není dostatečně objasněna. Řešení problému neusnadňuje ani fakt, že procesy mohou probíhat obousměrně. Zánět může být příčinou, ale i důsledkem trom‑ bózy a imunitní systém může podněcovat vznik i rozpuštění trombu. Základními protiinfekčními obrannými mechanismy organismu jsou prozánětlivá odpověď a aktivace lokální a později systémové koagulace. Prozánětlivá odpověď spočívá v tvorbě prozánětlivých cytokinů a proteinů komplementového systému, které mohou vyvolat koagulopatii. Aktivace lokální a systémové koagulace se odvíjí od expre‑ se tkáňového faktoru (TF) na endotelových buňkách a monocytech/ makrofázích, od aktivace trombocytů a neutrofilů. Proniknutí jakéhokoliv infekčního agens do organismu vede k po‑ škození buněčných membrán, jak epiteliálních, tak endoteliálních, a k tvorbě trombinu. Na epitelech orgánů a tělesných povrchů, na en‑ dotelových a perivaskulárních buňkách (pericyty obklopující endotelie v kapilárách, arteriolách a venulách, buňky hladkých svalů obklopující velké tepny a žíly) je trvale exprimovaný TF, který zde vytváří hemostatic‑ kou bariéru. TF je transmembránový proteinový receptor s vysokou afi‑ nitou k f. VII (prokonvertin), který aktivuje a spouští tak koagulaci. Během zánětu stoupá tvorba TF buňkami našeho těla a významně se zvyšuje také jeho produkce neutrofilními granulocyty a hlavně monocyty (1). Infekcí poškozené nebo ovlivněné buňky cévního endotelu ve zvýšené míře syntetizují TF (f. III, tkáňový tromboplastin), poté ho exprimují na svém povrchu a uvolňují do krve, snad také do peri‑ vaskulárního prostoru. V krvi je neustále přítomno malé množství f. VII (některé práce mluví o „předpřipraveném“ komplexu TF‑f.VII/f.VIIa v krvi i ve tkáních), který se po setkání s TF aktivuje a vzniká komplex TF‑VIIa‑Ca2+-fosfolipidy, zahajující iniciální fázi koagulace aktivováním faktorů IX a X. Pokud tento proces není včas zastaven inhibitorem TF (TFPI – tissue factor pathway inhibitor, účinně zpětnovazebně inhibuje komplex TF‑F.VIIa a ukončuje aktivaci koagulační kaskády), následují pod‑ le nového revidovaného modelu koagulace další dvě fáze, amplifikace a progrese, řízené trombinem (f. IIa). Výsledkem je vznik trombózy. V celé této kaskádě hrají klíčovou roli TF a trombin (1). Proces nastartování koagulace akutní infekcí přehledně schematicky ukazuje obrázek 1. Důsledkem rychlé akcelerace koagulace je, že v iniciální fázi infekce stoupají hladiny D‑dimerů a fibrinogenu v krvi. Infekce byla označena jako nejčastější důvod zvýšené hladiny D‑dimerů u pacientů vyšet‑ řených na urgentním příjmu (2). Sepse patří spolu s TEN a aktivními nádory k nejčastějším příčinám extrémního zvýšení hladin D‑dimerů v krvi, desetinásobně přesahujících horní hranici normy (> 5000 μg/l) (3). Pokud chceme zkoumat vztah mezi infekcí, aktivací koagulace a trombózou, měli bychom na problém nahlížet ze dvou úhlů: „ přímé působení infekčního agens na endotel (molekulární vzorce aktivující koagulaci spojené s patogenem) „ prozánětlivá imunitní reakce organismu na patogen (molekulární vzorce aktivující koagulaci spojené s poškozením hostitele) Přímé působení infekčního agens na endotel Expozice cévního endotelu virům nebo bakteriím vede k jeho dysfunkci bez makroskopického poškození. Mikroskopické změny jsou však výrazné. Přímou infekcí endotelových buněk virem, kdy virus pro‑ střednictvím receptoru vstupuje do buňky a poškozuje ji, se zvyšuje exprese TF a potlačuje fibrinolýza uvolněným inhibitorem aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1). In vitro byla na kulturách plicních fibroblastů a lidských umbilikálních žilních endotelií demonstrována schopnost virů vyvolávajících závažné respirační infekce (virus chřipky typu A a B, parainfluenzavirus, respiračně‑syncytiální virus, cytomegalovirus, ade‑ novirus) navodit v infikovaných endoteliálních buňkách prokoagulační aktivitu, kdy bylo prokázáno 55% zkrácení protrombinového času (PT) potřebného ke vzniku koagula. Tab. 1.  Faktory podílející se na patogenezi žilní trombózy u akutních virových a bakteriálních infekci 1. Aktivace koagulace zvýšená tvorba, povrchová exprese a uvolňování tkáňového faktoru (f. III) infikovanými endotelovými buňkami, monocyty a perivaskulárními buňkami aktivace f. XII a navazujících koagulačních faktorů 2. Potlačení fibrinolýzy snížená syntéza a exprese tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) na površích endotelovými buňkami zvýšená syntéza inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) 3. Trombocytóza a aktivace trombocytů prozánětlivé cytokiny (IL-1β, IL-6) aktivují trombocyty, které adherují na poškozený endotel (vazbu mezi destičkovým glykoproteinem Ib a subendoteliálním kolagenem zprostředkovává von Willebrandův faktor a komplement) 4. Poškození endotelu poškození endotelových buněk patogenem mediátory zánětu, prozánětlivými cytokiny (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-alfa) a hypoxemií aktivace komplementové (C3a, C4, C5a, C5b) a kininové kaskády (bradykinin) vede ke zvýšené permeabilitě kapilár, vazodilataci, venostáze (potencované dlouhodobou imobilizací na lůžku), k poškození mikrocirkulace a tvorbě zánětlivých trombů 5. Dehydratace u horečnatých stavů, pocení, průjmů a zvracení 6. Imobilizace podporující venostázu