Vnitřní lékařství 8/2020

PŘEHLEDOVÝ ČLÁNEK Akutní infekce, žilní trombóza a doporučená tromboprofylaxe E20 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2020; 66(8): e17–e23  /  www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Prozánětlivá imunitní reakce organismu na patogen Etiologie prokoagulační reakce organismu na infekční agens je komplexní vyvolaná specifickými interakcemi mezi imunitním a koagulačním systémem. Řada rizikových faktorů TEN vede ke vzniku trombózy prostřednictvím mediátorů zánětu. Celková zá‑ nětlivá reakce organismu na infekci je výsledkem interakce určitých komponent povrchových struktur infekčního agens nebo komplexů antigen‑protilátka s receptory na kompetentních buňkách (v případě infekce COVID-19 je to receptor pro angiotenzin konvertující enzym 2) a s některými plazmatickými proteiny (8). Infekce a zejména sepse vyvolávají v těle cytokinovou bouři, kdy se do krevního oběhu uvolňují buněčné signalizační proteiny, souhrnně nazývané prozánětlivé cytokiny (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF‑alfa), které zvyšují syntézu a uvolňování proteinů akutní fáze játry (CRP, fibrinogen) a akti‑ vují koagulaci. Bylo prokázáno spojení mezi zvýšenými hladinami těchto látek během systémového zánětu a rizikem TEN (9). Zánětlivá odpověď organismu závisí také na typu patogenu. Grampozitivní respirační a kožní infekce stafylokoky, streptokoky nebo pneumokoky vyvolávají ve srovnání s gramnegativními intraabdominálními a urogenitálními infekcemi rychlejší a výraznější zánětlivou odpověď (14). Z toho možná plyne nejvyšší riziko TEN provázející respirační infekce (Tab. 2). Bakteriální antigeny, zejména lipopolysacharidy bakteriální stěny, a zánětlivé cytokiny indukují expresi TF na površích různých buněk lid‑ ského těla, zejména na endotelu a monocytech a inicializují koagulaci a tvorbu trombinu. Některé cytokiny se mohou vázat přímo na TF a ak‑ tivovat ho. Na rozdíl od traumatického žilního poškození, které obnaží subendoteliální kolagen a smáčivou extracelulární matrix, může vést zánět ke vzniku trombózy v makroskopicky intaktní cévě, na jejímž povrchu se vlivemmediátorů zánětu exprimuje TF, který spustí koagulační kaskádu, která za určitých okolností může vyústit do vzniku žilní trombózy (9). Mezi nejvýznamnější bakteriální lipopolysacharidy patří endotoxin gramnegativních bakterií , který byl zkoumán in vitro instilací na izolované segmenty povrchových žil horních končetin zdravých dobrovolníků. Běhemhodinového působení došlo k endoteliální dysfunkci se snížením syntézy bradykininu a kyseliny arachidonové. Výsledkem byla porucha endotelem zprostředkované relaxace hladké svaloviny cévní stěny, která přetrvávala až 7 dnů, tedy mnohemdéle, než trval přímý vliv endotoxinu. Někteří autoři, proto mluví o „omráčení endotelu“, jako o jednom z mož‑ ných mechanismů spojujících infekci, zánět a zvýšené riziko TEN (10). Monocyty, klíčoví hráči buněčné imunity, exponované in vitro nebo in vivo bakteriálnímu lipopolysacharidu rychle na svém povr‑ chu exprimují TF a také ho prostřednictvím extracelulárních vesikul uvolňují do oběhu. Jedná se o vrozenou imunitní odpověď usnadňující intravaskulární tvorbu krevní sraženiny, která má omezit diseminaci patogenů krevním oběhem (11). Obranné mechanismy organismu zvyšují svoji aktivitu podle závažnosti infekce a potenciálně mohou vést k poškození hostitele. U sepse spojené s endotoxinemií může reakce na patogen vy‑ vrcholit až systémovou aktivací koagulace a potlačením fibrinolýzy s tvorbou fibrinových sraženin v mikrocirkulaci selhávajících orgánů (DIC – diseminovaná intravaskulární koagulace) , s vazodilatací a hypotenzí. Jindy mohou protilátky vytvářené v rámci imunitní od‑ povědi na infekci výrazně zvýšit hladinu von Willebrandova faktoru v krvi, který stimuluje agregaci a adhezi trombocytů na cévní stěnu a výsledkem je trombotická trombocytopenická purpur a. Při poruše komplementového systému zase dochází k poškození endotelových buněk, tvorbě trombózy a vzniká hemolyticko‑uremický syndrom . Endotoxin, kromě stimulace TF, také aktivuje f. XII (Hagemanův) a spouští vnitřní cestu koagulace, ovlivňuje agregaci a degranulaci trombocytů, má vliv na makrofágy a neutrofily, ve vyšších kon‑ centracích může aktivovat komplement, ale také fibrinolytickou a kininovou kaskádu. Čistý klinický výsledek aktivace Hagemanova faktoru závisí do značné míry na individuální výkonnosti homeosta‑ tických mechanismů jedince. Kromě prokoagulačního působení také dochází k výrazné venostáze, jednomu z faktorů Virchowovy trias, a to hned dvojí cestou. Aktivací kininového systému se uvolňuje bradykinin s velmi výrazným vazodilatačním působením a zvýšenou permeabilitu a poškození kapilár, vazodilataci a venostázu má na svědomí také infekcí dysregulovaný systém komplementu (C3a a C5a, C5b) (8). O tom, že o vztazích mezi infekcí a žilní trombózou toho stále víme málo, nás přesvědčila také probíhající pandemie. Případy PE u pacientů s covid-19, kde chybí HŽT a tromby jsou lokalizovány pouze daleko na periferii plicních tepen a arteriol, vedly ke vzniku nové hypotézy o tom, že se zde ve skutečnosti nejedná o emboly, ale o tromby primárně vzni‑ kající in situ. Tento fenotyp PE je definován jako mikrotrombóza nebo imunotrombózy či zánětlivá trombóza vznikající v plicních tepnách vlivem hypoxie a poškození endotelu zánětem (12, 13). Akutní infekce a riziko TEN Jak moc a jak dlouho zvyšují různé nozokomiální a komunitní infekce riziko TEN? Na tuto otázku se pokusila odpovědět v tomto směru zatím největší populační studie případů a kontrol zahrnující velkou skupinu Tab. 2.  Poměry četnosti výskytu jakékoliv TEN spojené s nemocničními a komunitními infekcemi k výskytu TEN u kontrol bez infekce Bez korekce na klasické rizikové faktory TEN Po korekci podle výskytu klasických rizikových faktorů TEN Všechny nemocniční infekce 12,5 3,3 Respirační infekce 17,4 4,9 Urogenitální infekce 8,9 1,7 Kožní infekce 12,8 4,1 Intraabdominální infekce 10,5 2,4 Septikemie 18,9 3,6 Upraveno podle Schmidt M, et al. Acute infections and venous thromboembolism. J Int Med 2012; 271: 608–618.