Vnitřní lékařství 1/2021

| 63 www.casopisvnitrnilekarstvi.cz KOMENTÁŘE Komentáře k analýze složení směsi flavonoidů v tabletách Diozen 500 mg metodou UHPLC / Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(1): 63–66 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ Komentáře k analýze složení směsi flavonoidů v tabletách Diozen 500 mg metodou UHPLC Jiří Slíva, Debora Karetová Laboratorní analýza léčivého přípravku Diozen potvrdila složení flavonoidní směsi Úvod V léčbě chronické žilní nedostatečnosti a stejně tak i v léčbě hemoroidů se již řadu let bohatě uplatňují flavonoidy s příznivým ovlivněním struk- tury a funkce žilní stěny. Průkaz jejich terapeutické účinnosti lze dnes považovat za dostatečně podložený jak vlastní klinickou empirií, tak i relevantními klinickými studiemi s kvalitní metodikou i metaanalýzami. To je ostatně důvodem, proč jsou mnohé z těchto látek zmiňovány i ve stávajících doporučených postupech danou problematikou se zabývajících, a to jak českých, tak i zahraničních. Pravděpodobně nejčastěji pojednávanou látkou je diosmin, o jehož oblíbenosti svědčí více než 600 publikací indexovaných v databázi Medline. Evropským lékopisem je definován jako směs flavonoidů, přičemž připouští přesně definovaný obsah samotného diosminu a ostatních flavonoidů. Diosmin jako takový musí splňovat minimálně 91,5% čistotu, avšak i další obsažené flavonoidy mají své limity. Nejčastěji uváděným je hesperidin (max. 4 %); dalšími jsou isorhoifolin a linarin (max. 3 % každé), diosmetin (max. 2 %), 6-iododiosmin (max. 0,6 %) a acetoisovanillon (max. 0,5 %) (1). Vedle složení konkrétního léčivého přípravku je důležitá rovněž správně zvolená léková forma zajišťující dostatečné vstřebání, tj. zá- kladní předpoklad finálního terapeutického účinku. V klinických studi- ích i meta‑analýzách proto selhává účinnost nemikronizované formy diosminu, zatímco flavonoidy v mikronizované formě mají tuto účinnost opakovaně prokazovánu. Do uvedeném kontextu tak více než jen okrajově zapadá stávající více či méně plamenné diskuze stran superiority toho či onoho léčivého přípravku s obsahemmikronizovaného diosminu. Jak již bylo uvedeno výše, tento je jasně definován právě Evropským lékopisem, tj. je uvedeno i možné kvalitativně‑kvantitativní složení. Je tedy zřejmé, že přípravek Diozen, který je jedním z dnes nabízených léčivých přípravků s obsa- hemmikronizovaného diosminu jakožto účinné látky, kromě diosminu obsahuje právě i další mikronizované flavonoidy, v čele s hesperidinem. Skutečné složení přípravku Diozen Odpovědí, zda je dané konstatování pouhou floskulí nebo skutečností, budiž výsledky recentně provedené analýzy léčivého přípravku Diozen (Zentiva) Státním ústavem pro kontrolu léčiv certifikovanou společností Quinta‑Analytica. Zmíněný léčivý přípravek má ve svém SPC (Souhrn údajů o přípravku) jako účinnou látku uvedeno Diosminummicronisatum 500 mg. Zavdává tak předpoklad, že přípravek obsahuje jen a právě syntetizovaný diosmin. Cílem zmíněné analýzy tak bylo především demonstrovat skutečné složení, tj. jasně definovat i přítomnost jiných flavonoidů a verifikovat, že je plně v souladu s Evropským lékopisem. Současně je takové složení prezentováno jako účinné ve stávajících doporučených terapeutických postupech. K analýze byla využita vysoce citlivá a plně validovaná metoda ultra‑vysoce výkonné kapalinové chromatografie (UHPLC). Provedeny byly vždy dvě paralelní přípravy vzorků náhodně zvolené šarže. Výsledky zachycuje tabulka a obrázek níže – viz Výběr informací a výsledků z laboratorního protokolu (2). Diskuze a závěr Analýza léčivého přípravku Diozen potvrdila, že vedle diosminu ob- sahuje i jiné flavonoidy (hesperidin, isorhoifolin, linarin a diosmetin), a sice v kvantitativním souladu s výše zmiňovaným Evropským lé- kopisem. Oproti referenčnímu přípravku obsahoval více primárně účinného diosminu i jeho aktivního metabolitu diosmetinu. Veškeré zjištěné substance splňovaly požadované limity a byly plně v souladu s Evropským lékopisem. Jestliže by se měl k lékopisu vztahovat i re- ferenční přípravek, pak by tento výrazně limit hesperidinu překročil. Je známo, že diosmin je modifikovaný hesperidin (tj. je získáván procesem dehydrogenace z hesperidinu) a oba mají velmi podobný farmakologický účinek. Žádná relevantní data nalezená v publikova- né odborné literatuře nenaznačují aditivní nebo synergický účinek hesperidinu na diosmin, jakkoliv je předpokládán přínos všech ob- sažených flavonoidů. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha LITERATURA 1. European Pharmacopoeia. Diosmin. https://www.google.com/url?sa=t & rct=j & q=&e- src=s & source=web & cd=1 & ved=2ahUKEwjFiebUjK_jAhVJSsAKHQctCK4QFjAAegQIA- RAC & url=http%3 A%2F%2Fcdn.zhitiren.com%2Fuploads%2F1513840228%2FDiosmin_ test_EP8. 3. docx & usg=AOvVaw2HacGDz5zRMfZPZv5NicHm, 4297–4298. 22-1-2016. 2. Boublik M, Hoplicek L. Adoption of UHPLC method and evaluation of flavonoid mix- ture composition in Diozen 500 mg tablets. ANALYTICAL STUDY REPORT 2020; ASR‑R- ZEN‑GEN-021 A-20. 01.