Vnitřní lékařství 1/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Taxánmi‑indukovaná polyneuropatia – aktuálne možnosti predikcie a manažmentu | E27 / Vnitř Lék 2021; 67(1): e26–e31 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz kom paklitaxelu je paravazácia, ktorá je charakterizovaná chemickou iritáciou s možným rozvojom chemickej nekrózy (4). Epidemiológia a patofyziológia taxánmi­ ‑indukovanej polyneuropatie (TIPN) Incidencia všetkých stupňov TIPN u pacientov liečených paklitaxelom varíruje od 57–83 %, z toho 2–33 % prípadov je závažných. Podobne aj u docetaxelu sú incidencie TIPN vysoko variabilné: celkovo 11–64 %, z to- ho 3–14 % závažných (5). V rámci porovnávania toxicity ukázali výsledky metaanalýzy nižšie percento výskytu senzorickej neuropatie grade III v skupine pacientov s paklitaxelompodávaným týždenne oproti skupine s paklitaxelom v trojtýždňovej administrácii (6). Štúdia fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť docetaxelu 75mg/m 2 à 3 týždne versus docetaxe- lu 35mg/m 2 à týždeň po dobu 3 týždňov s následnou týždňovou pauzou u pacientov s metastatickým ochorením, ktorí boli predliečení jednou a viacerými líniami chemoterapie. Trojtýždňový režim vykazoval vyššiu celkovú mieru odpovede (36 vs. 20 %; P = NR), podobný medián preží- vania bez progresie (5,7 vs. 5,5 mesiaca; P = NS) ako aj podobné celkové prežívanie (18,3 vs. 18,6 mesiaca; P = NS), ale v porovnaní s týždňovým režimom aj vyššie percento neuropatie grade 3/4 (10 vs 5 %; P = NR) (7). V štúdii fázy III u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sprogredovali na antracyklínovom režime, bol z hľadiska neuro- toxicity porovnávaný paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týždne versus docetaxel 100 mg/m 2 à 3 týždne. V skupine s docetaxelom bol sledovaný vyšší vý- skyt senzorickej neuropatie grade 3/4 (7 vs. 4 %; P =.08), neuromotorickej toxicity grade 3/4 a tiež celkového počtu pacientov s neurosenzorickou (64 vs. 59 %; P = NR) a neuromotorickou (28 vs. 13 %; P = NR) toxicitou všetkých stupňov (8). Presný patomechanizmus TIPN nie je známy. Najširšie akceptovaná teória je založená na inhibícii tubulínovej depolymerizácie a excesívnej tvorbe atypických zhlukov mikrotubulov, ktoré sa hromadia v bunke a poškodzujú jej funkcie. Zmeny v cytoskelete narúšajú mitózu, čo je aj princípomprotinádorového účinku taxánov. Intaktné mikrotubuly sú ne- vyhnutné pre axonálny transport a tým aj pre prežitie neurónu. Taxánmi navodená zvýšená stabilita axonálnych mikrotubulov môže viesť cez poruchu mitochondriálnej funkcie a axonálneho transportu k strate integrity axónu, v horšom prípade k jeho degenerácii. Najzraniteľnejšou časťou podliehajúcou týmto zmenám sú periférne nervy, z čoho aj vyplýva typická klinická manifestácia TIPN (9, 10). Paklitaxel spôsobuje tiež zvýšenú senzitivitu na bolesť prostredníctvom zvýšenej expresie kanálov TRP (transient receptor potential channels). V experimentoch s vyradením génu pre receptory TRPV sa dosiahlo zlepšenie neuropa- tickej bolesti (11). Klinický obraz TIPN U pacientov, ktorí podstúpili terapiu taxánmi, boli pozorované dva typy periférnej neurotoxicity: akútna, často pri vysokodávkovej chemoterapii a krátkych infúziách, ktorá je prechodná, ale pre paci- enta stresujúca, a subakútna toxicita, ktorá má tendenciu perzistovať. Cytostatikami navodená polyneuropatia patrí k najčastejším algickým syndrómom a podobne ako iné neuropatické bolesti môže a nemusí závisieť od rozličných stimulov. Akútny algický syndróm sa pri paklitaxele a docetaxele objavuje až u 70% pacientov, najčastejšie 1–3 dni po chemoterapii v podobe difúznej myalgie alebo arthralgie s tendenciou spontánnej regresie do 1 týždňa (12, 13). TIPN má tendenciu byť progresívna a môže byť diagnostikovaná aj po vyliečení onkologického ochorenia. Pre taxány sú typické distálne symetrické parestézie až pálivé bolesti končatín, ktoré sú najskôr tranzientné a neskôr perzistentné, so spontánnym zlepšova- ním sa mesiace až roky po ukončení terapie. Predilekčne je postihnutá plantárna oblasť nôh a končeky prstov na končatinách. Bežnými sú aj senzorické symptómy zahŕňajúce tŕpnutie a zníženú citlivosť na teplo a dotyk. Pre postihnutého pacienta sú obzvlášť nepríjemné ťažkosti pri bežných úkonoch vyžadujúcich jemnú motoriku. Ďalšie manifestácie v podobe postihnutia motorických alebo autonómnych nervových vlákien sa prejavujú skôr u pacientov s preexistujúcimi rizikovými faktor- mi alebo pri koadministrácii iného neurotoxického agens v kombinácii s taxánmi (predovšetkým platinových derivátov). Závažnosť neuropatie je v úzkom vzťahu s jednotlivou ale aj kumula- tívnou dávkou taxánov. Pri vysokých dávkach sa môže objaviť motorické Tab. 1. Rôzne systémy kvantifikujúce chemoterapiou – indukovanú polyneuropatiu Typ systému Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 NCI – CTAE v5.0 Parestézia mierne symptómy mierne symptómy, limitácia inštrumentálnych ADŽ závažné symptómy limitujúce sebestačnosť pacienta v ADŽ – – – – – NCI – CTAE v5.0 Periférna motorická neu- ropatia pacient asymptomatický, iba klinické alebo diagnostické pozorovania mierne symptómy, limitácia inštrumentálnych ADŽ závažné symptómy limitujúce sebestačnosť pacienta v ADŽ život ohrozujúce následky, indikovaná urgentná intervencia NCI – CTAE v5.0 Periférna senzorická neu- ropatia pacient asymptomatický mierne symptómy, limitácia inštrumentálnych ADŽ závažné symptómy limitujúce sebestačnosť pacienta v ADŽ život ohrozujúce následky, indikovaná urgentná intervencia ECOG znížené HŠR, mierna parestézie, mierna obstipácia absencia HŠR, závažné parestézie, závažná obstipácia, mierna slabosť závažná senzorická porucha, závažná bolesť periférnych nervov, obstipácia, závažná slabosť, dysfunkcia močového mechúra slabosťou navodená sekundárna respiračná dysfunkcia, obstipácia vyžadujúca operáciu, paralýza pútajúca pacienta na lôžko/vozíček WHO parestézie a/alebo znížené HŠR závažné parestézie a/alebo mierna slabosť neznesiteľné parestézie a/alebo výrazná strata motorických funkcií paralýza ADŽ – aktivity denného života, HŠR – hlboké šľachové reflexy, CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events