Vnitřní lékařství 1/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Taxánmi‑indukovaná polyneuropatia – aktuálne možnosti predikcie a manažmentu | E29 / Vnitř Lék 2021; 67(1): e26–e31 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz efektívny liek na prevenciu akútneho algického syndrómu asociovaného s taxánmi alebo dlhodobej TIPN. V rámci prevencie sa skúmal efekt celej škály nutraceutík, neuroprotektív a antioxidantov, ako sú vitamíny B a E, kyselina alfa‑lipoová, glutamín, glutathion, L‑karnitín, avšak s veľmi otáznym alebo negatívnym výsledkom štúdií (24). V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientok s kar- cinómom prsníka počas adjuvantnej terapie bolo pri užívaní acetyl­ ‑L-karnitínu pozorované po 24 týždňoch zhoršenie chemoterapiou indukovanej polyneuropatie (CIPN). Jednalo sa o prvú štúdiu, ktorá dokázala, že výživový doplnok zhoršuje CIPN a pacienti by preto nemali užívať suplementy bez dokázanej účinnosti (25). Lokálne chladenie rúk a nôh počas administrácie paklitaxelu imponuje ako potenciálne vhodný prístup v prevencii TIPN – incidencia TIPN grade 2 alebo viac bola 5–9% vs. 20–32% v kontrolnej skupine (26). Potenciálne efektívny preparát na samotnú liečbu TIPN by mal byť zameraný na určitú skupinu cytostatík v závislosti od mechanizmu ich toxicity bez narušenia ich protinádorového účinku. Cieľom liečby je zmiernenie pozitívnych senzitívnych znakov a ťažkostí, akými sú pares- tézie a neuropatická bolesť. Súčasný prístup k zvládaniu neurotoxicity zahŕňa zmenu, respektíve modifikáciu chemoterapeutického režimu v zmysle redukcie dávky, trvania taxánovej infúzie a symptomatickej farmakologickej terapie. S výnimkou duloxetínu doteraz publikované štúdie jednoznačne nepreukázali signifikantnú účinnosť štandardných liečiv, ktoré sú v súčasnej klinickej praxi etablované na terapiu neuro- patie. Napriek rozporuplnosti štúdií a nedostatku dát je však možné niektoré z nich vzhľadom na limitované možnosti aktuálnej terapie aplikovať (Tab. 2). Na liečbu neuropatickej bolesti možno použiť opioidy, z ktorých je najvhodnejší oxycontin (27). Americká asociácia pre klinickú onkológiu (ASCO) doteraz neod- porúča predpisovanie iných terapeutík okrem duloxetínu. V rámci prevencie dokonca neodporúča žiadne liečivá. Duloxetín je duálny selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu a okrem TIPN sa používa aj v terapii depresívneho syndrómu, stresovej inkontinencie a diabetickej polyneuropatie. Veľká multicentrická, dvojito zaslepená štúdia fázy III z roku 2014 so súborom 231 pacientov, ktorí dostávali taxánový alebo platinový režim bola randomizovaná do dvoch ramien – v prvej skupine dostávali pacienti duloxetín v dávke 30 mg denne 1. týždeň a 60 mg denne ďalšie 4 týždne oproti skupine s 5-týždňovým placebom. Výsledky štúdie ukázali, že celkovo 59 % pacientov uviedlo akékoľvek percentuálne zníženie bolesti v prvej skupine oproti 38 % v placebo skupine. Nepreukázala sa superiorita 120 mg dávky voči 60 mg dávke (34). Mimoriadne zaujímavé výsledky priniesla randomizovaná, dvojito­ ‑zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s gangliozidomGM1 (mono- sialotetrahexosylgangliozid) u pacientok s karcinómom prsníka, ktorej výsledky boli publikované v januári 2020. GM1 ovplyvňuje mechanizmy plasticity a opravy neurónov a funguje ako neuroprotektívny faktor. Pre svoju rolu v reparačných mechanizmoch je GM1 súčasťou mno- hých výskumov v oblasti neurodegeneratívnych ochorení. Do štúdie pod vedením Su et al. bolo zaradených 206 pacientok s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu, u ktorých bolo v pláne podávanie chemo- terapie na báze taxánov s follow‑upom v trvaní viac ako jedného roka. Pacientky boli randomizované do 2 skupín, kde dostávali buď GM1 alebo placebo. Primárnym cieľom bolo vyhodnotenie stavu pacientok po 4 cykloch chemoterapie podľa skórovacieho systému FACT‑Ntx (Functional Assessment of Cancer Treatment), v podškále neurotoxicity. Sekundárny cieľ predstavoval vyhodnotenie neurotoxicity podľa systé- mov NCI‑CTAE v4.0 a ECOG. V závere mala podľa hodnotiaceho systé- mu FACT‑Ntx skupina s GM1 lepšie výsledky ako skupina s placebom (P <.001). Podľa hodnotenia systému NCI‑CTAE v4.0 mala periférna neurotoxicita grade 1 alebo vyššia štatisticky signifikantne nižší výskyt v skupine s GM1 (14,3% vs. 100,0 %, P <.001). Okrem toho bol v skupine s GM1 pozorovaný nižší výskyt neurotoxicity grade 1 a vyššej aj podľa skórovacieho systému ECOG v podškále so senzorickou neuropatiou (26,4 % vs. 97,8 %, P <.001) a taktiež aj v podškále s motorickou neuro- patiou (20,9 % vs 81,5 %, P <.001). Liečba pomocou GM1 teda viedla k zníženiu závažnosti TIPN po 4 cykloch chemoterapie na báze taxánov u pacientok s karcinómom prsníka (35). Z nefarmakologických prístupov by sa v prevencii a liečbe TIPN mohlo ukázať ako účinné pravidelné cvičenie. Hoci v doteraz prebe- hnutých štúdiách je úroveň dôkazov nízka, nové údaje by mohli byť prínosné (36). Autori Stevinson et al. ukázali na súbore 259 pacientok s karcinómom ovária, že pacientky, ktoré po prekonaní ochorenia dodržiavali režim pravidelnej pohybovej aktivity, udávali priaznivejšie výsledky týkajúce sa periférnej polyneuropatie, únavy, spánku a psy- chosociálnej kvality života (37). Zaujímavými boli tiež výsledky recentnej pilotnej štúdie z roku 2019 publikovanej v Journal of Clinical Oncology, kde v skupine 71 pacientov, ktorí dostávali neurotoxickú chemoterapiu, aplikovali štandardizovanú švédsku masážnu techniku na dolné končatiny. Pokles počtu pacientov s dlhodobou CIPN až do 6 týždňov po skončení terapie bol pozorovaný v skupine s intenzívnejším režimom (3 masáže za týždeň v trvaní jed- ného mesiaca). Na potvrdenie úlohy a efektivity onkologickej masáže pri CIPN bude nutná ešte ďalšia, rozsiahlejšia štúdia (38). Ako v prevencii, tak aj v liečbe TIPN je potrebný ďalší rozsiahly výskum na väčších súboroch pacientov, s dlhodobým follow‑upom a štandardizovaným vyhodnocovaním výsledkov. Na výročnom stret- nutí Multinational Association of Supportive care in Cancer/Internation Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) v roku 2019 Dr. Loprinzi dis- kutoval o nových, na mechanizme pôsobenia založených prístupoch k liečbe (39). Ako príklad možno uviesť liečivá namierené na organické anión‑transportujúce polypeptidy (organic anion transporting poly- peptides, OATPs), ktoré sú využívané taxánmi na prestup cez bunkovú membránu. Organické polypeptidy transportujúce anión sú utilizované taxánmi. Preklinické štúdie ukázali, že transportom sprostredkova- né vychytávanie chemoterapie do dorzálnych koreňových ganglií spôsobuje senzorické poškodenie neurónov. U myší genetické alebo farmakologické vyradenie OATP1B2 v dorzálnych gangliách chránilo pred periférnou neuropatiou vyvolanou paklitaxelom, oxaliplatinou a vinkristínom. Skríning dostupných liečiv, ktoré by mohli u človeka blokovať tieto transportéry ukázal, že sú nimi niektoré inhibítory ty- rozínkináz. V súčasnosti prebieha intervenčná štúdia fázy Ib/II, ktorá hodnotí účinok nilotinibu u pacientok s karcinómom prsníka na liečbe paklitaxelom (40).